TGFβ诱导的SOCS3表观遗传失调促进STAT3信号传导，从而促进纤维化

• 成纤维细胞是组织重塑中的关键效应细胞。它们在纤维化疾病中的持续活化，会导致细胞外基质的逐步沉积。
• 尽管成纤维细胞的活化可能是由外部因素引起的，但是长时间的活化可以在成纤维细胞中诱导"自主"的、自我维持的促纤维化表型。越来越多的证据表明，表观遗传学改变在建立这种持续激活的成纤维细胞病理表型中起着核心作用。
• 本文研究表明，在典型的特发性纤维化疾病系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）患者的纤维化皮肤中，转化生长因子-β（TGFβ）诱导了成纤维细胞中SMAD依赖性的DNA-甲基转移酶3A（DNMT3A）和DNMT1高表达，而这这两种酶可以通过是启动子高度甲基化来沉默细胞因子信号传导抑制剂3（SOCS3）的表达。
• SOCS3的下调促进了信号转导子和转录激活子3（STAT3）的激活，从而在体外和体内促进成纤维细胞向成肌纤维细胞的转化，胶原蛋白的释放和纤维化。
• 通过DNMT3A的遗传或药理失活重新建立STAT3信号的表观遗传控制，可以逆转组织培养中SSc成纤维细胞的活化表型，抑制TGFβ依赖性成纤维细胞活化，并改善小鼠模型中的实验性纤维化。
• 这些发现确定了纤维化疾病中成纤维细胞表观遗传印记的新途径，其对纤维化疾病中新靶向疗法的发展具有翻译意义。
• PMID: 31990678