I型干扰素病患者中USP18活性丧失导致纯合子STAT2功能获得性突变

• I型感染素病是单基因疾病，其特征在于I型干扰素（IFN-I）细胞因子活性增强。
• 遗传性的USP18和ISG15缺陷，可以通过阻止对IFN-1的晚期应答的调节，因而称为I型干扰素病的发病基础。
• 尤其是受到ISG15稳定的USP18在空间上阻碍了JAK1与IFN-1受体的IFNAR2亚基结合
• 研究人员报道了一名死于自身炎症的婴儿，这名婴儿的自身炎症由STAT2的纯合错义突变（R148Q）引发。
• 该突变是功能获得性的（GOF），它的功能是诱导对IFN-1的晚期而非早期应答
• 出人意料的是，该突变并未增强负责IFN-I以及基因诱导的含STAT2的转录复合物的内在活性。
• 相反，STAT2 R148Q变体是GOF，因为它无法将USP18适当地运输到IFNAR2,从而防止USP18负面调节对IFN-1的反应。
• STAT2 R148Q的纯合体代表遗传的USP18缺乏症的新型分子和临床表型，再加上遗传的ISG15缺乏症，定义了一组I型干扰素病，其特征是晚期细胞对IFN-1的反应调节受损。