NK细胞衍生的受到CIS负向调控的GM-CSF可增强炎症性关节炎

• 尽管人们日益认识到GM-CSF在自身免疫疾病中的重要性，但仍不清楚如何在炎症部位调节GM-CSF
• 使用GM-CSF命运报告小鼠，研究人员发现滑膜NK细胞在自身抗体介导的炎性关节炎中产生GM-CSF
• 滑膜NK细胞通过GM-CSF的产生促进嗜中性炎症细胞浸润和持续性关节炎，这是由于NK细胞的缺失或NK细胞中GM-CSF产生的特性消融，从而消除了疾病。
• GM-CSF的滑膜NK细胞产生是IL-18依赖性的。此外，我们表明，细胞因子诱导的含SH2的蛋白（CIS）在限制GM-CSF信号传中至关重要，不仅在炎症性关节炎期间，而且在实验性变应性脑脊髓炎（EAE，一种多发性樱花的小鼠模型）中。
• 据此认为，滑膜巨噬细胞，NK细胞和嗜中性粒细胞的细胞级联通过产生IL-18和GM-CSF介导持续的关节炎。
• 内源性的CIS为通过GM-CSF受体的信号传导提供了关键的刹车，这些发现为无菌组织炎症中的GM-CSF生物学提供了新的思路，并确定了一些潜在的治疗靶标。
• PMID: 32097462

I型干扰素病患者中USP18活性丧失导致纯合子STAT2功能获得性突变

• I型感染素病是单基因疾病，其特征在于I型干扰素（IFN-I）细胞因子活性增强。
• 遗传性的USP18和ISG15缺陷，可以通过阻止对IFN-1的晚期应答的调节，因而称为I型干扰素病的发病基础。
• 尤其是受到ISG15稳定的USP18在空间上阻碍了JAK1与IFN-1受体的IFNAR2亚基结合
• 研究人员报道了一名死于自身炎症的婴儿，这名婴儿的自身炎症由STAT2的纯合错义突变（R148Q）引发。
• 该突变是功能获得性的（GOF），它的功能是诱导对IFN-1的晚期而非早期应答
• 出人意料的是，该突变并未增强负责IFN-I以及基因诱导的含STAT2的转录复合物的内在活性。
• 相反，STAT2 R148Q变体是GOF，因为它无法将USP18适当地运输到IFNAR2,从而防止USP18负面调节对IFN-1的反应。
• STAT2 R148Q的纯合体代表遗传的USP18缺乏症的新型分子和临床表型，再加上遗传的ISG15缺乏症，定义了一组I型干扰素病，其特征是晚期细胞对IFN-1的反应调节受损。

感染通过炎性单核细胞损伤中枢神经系统最终导致脑膜移植

• 组织巨噬细胞一般认为是胚胎起源的，在稳态条件下也可以通过血液中的单核细胞补充某些组织中的巨噬细胞。
• 然而，对于炎症激发后浸润的单核细胞的驻留性和性质知之甚少。
• 中枢神经系统（CNS）的脑膜由密集的巨噬细胞网络组成，这些巨噬细胞起着驻留免疫哨兵的作用
• 研究显示，病毒感染后的淋巴细胞性脉络膜脑膜炎中，脑膜常驻巨噬细胞（MM）获得了病毒抗原并直接与浸润的细胞毒性T淋巴细胞相互作用，从而导致巨噬细胞耗竭。
• 与此同时，脑膜中出现炎性单核细胞浸润，这些细胞是被移植到脑膜Niche中的，并且它们在病毒清除后还将在原位存在数月之久
• 这种植入导致MMs库中干扰素-γ依赖性的功能改变，这些改变包括细菌和免疫调节传感器的丧失。
• 总的来说，这些数据表明，在炎性攻击后，外周单核细胞可以移植到脑膜，使免疫功能的长期缺陷印在隔室上。
• PMID: 30886419；PMCID: PMC6481670；DOI: 10.1038/s41590-019-0344-y

浆细胞是衰老骨髓中增强骨髓生成的专一性效应器

• 衰老会导致骨髓生成增加，这与髓样白血病的发生率增加和髓养抑制性细胞的产生有关
• 在本文中，作者检查了浆细胞（PCs）是否能促进骨髓年龄相关性的生成增加
  • 因为PCs具有免疫调节功能并且在骨髓中保持隔离。
• 在衰老的BM中PCs的数目增加，并且他们中炎性细胞因子和病原体传感器的编码基因高表达。
• 抗体介导的老年小鼠PCs消耗减少了幼年动物中偏向骨髓的造血干细胞和成熟髓系细胞的数量，但淋巴细胞生成并未恢复活力，表明多余的机制抑制了这一过程。
• PCs还调节了BM基质细胞中炎症因子的产生，并且用细胞因子IL-1和TNF-α的抑制剂破坏了PC基质细胞回路，从而减缓了老年小鼠的骨髓生成。
• 因此，与年龄相关的骨髓生成增加是有PCs编排的炎症网络驱动的。
• PMID: 31303400；PMCID: PMC6703913

自噬在由烟曲霉菌感染的真菌性角膜炎的天然免疫反应中的作用

• 目的：
  • 确定自噬现象在曲霉感染引起的真菌性角膜炎中的天然免疫反应中的作用。
• 方法：
  • 通过透射电子显微镜（TEM）观察从FK患者和FK小鼠获得的角膜样品
  • 通过WesternBlot检测烟曲霉菌感染的C57BL/6小鼠角膜中自噬相关蛋白LC3B-II、Beclin-1、LAMP-1和p62的表达情况
  • 用自噬抑制剂3-MA、氯喹（CQ）或诱导剂雷帕霉素处理后，通过Western Blot检测自噬相关蛋白。
  • 在裂隙灯下观察角膜并拍照，而后，用苏木精和曙红染色观察其病理变化
  • 通过免疫荧光染色标记并分析中性粒细胞，并在TEM下观察
  • 通过泥RT-PCR和Western Blot 检测CXCL-1、IL-1β、HMGB-1、IL-18、TNF-α和IL-10的水平
  • 检测并照相真菌负荷的定量。
• 结果：
  • TEM观察显示无论是患者还是小鼠角膜组织中都有自噬体累积
  • 真菌感染后，角膜中LC3B-II、Beclin-1和LAMP-1的表达升高，而p62降低。
  • 3-MA或CQ治疗和上调临床评分、病理变化以及除IL-10以外的CXCL-1、IL-1β、HMGB1、IL-18和TNF-α的表达
  • 在用3-MA或CQ处理的角膜中，PMN的形态发生了变化，PMN募集增加，而雷帕霉素则减少了对角膜炎的炎症反应
  • 上述结果具有统计学意义。
• 结论：
  • 烟曲霉感染增加了角膜自噬的表达。
  • 自噬在对烟曲酶性角膜炎的固有免疫反应中其抗炎作用
• PMID: 32084267

USP22通过MED1抑制组蛋白H2A单泛素化来控制iNKT免疫

• 有研究显示，泛素途径可以调节iNKT细胞免疫力，但尚未鉴定处参与此过程的去泛素化酶。
• 在本文中，研究人员发现泛素特异性肽酶22（USP22）在iNKT细胞的早期发育阶段1中高表达。
• USP22缺乏会以细胞内在的方式组织iNKT细胞的发育，是其不能从发育的阶段1过度到阶段2
• USP22抑制作用还可以减少iNKT17和iNKT1的分化，但是有利于iNKT2的分化，但不会改变常规T细胞的活化和分化。
• USP22可以和介导复合物亚基1（MED1）相互作用，后者是参与iNKT细胞发育的转录共激活因子。
• 有趣的是，当与MED1相互作用时，USP22不能作为去泛素化酶来抑制MED1泛素化以使其稳定。
• 相反，USP22通过去泛素化组蛋白H2A而不是H2B单泛素化来增强MED1对IL-2Rβ和T-bet基因表达的功能
• 基于上述现象，研究人员认为，USP22介导的组蛋白H2A去泛素化可微调MED1转录激活，这一过程是控制iNKT发育和功能的先前未被识别的分子机制。
• PMID: 32069354

PPARα的激动剂和拮抗剂对豚鼠屈光发育和形觉剥夺性近视的对抗作用

• 目的：
  • 为了确定药物诱导性过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）信号通过的调节是否会影响豚鼠屈光发育和近视。
• 方法：
  • 将有色素的豚鼠随机分组，分成正常视力（无阻塞）和剥夺性近视（FDM）组
  • 上述分组每天接受球囊周围注射
    • 药物包括
      • 1）空媒介
      • 2）PPARα的激动剂，包括GW7647，氯贝特或苯扎贝特
      • 3）PPARα拮抗剂额，GW6471
    • 共注射4周
  • 测量基线、治疗后的屈光以及眼生物特征参数
    • 胞浆苹果酸酶1（ME1）
    • 载脂蛋白AII（apoA-II）
  • 蛋白质印记分析以便确定I性胶原蛋白的表达水平
• 结果：
  • GW6471可以在不遮挡的眼睛中引起近视移位，但对缺乏形觉的眼睛没有影响。相反，GW7647抑制了FDM进程，而不会改变不被遮挡的眼睛
  • 苯扎贝特和氯贝特对屈光度无影响其无晶状体的眼睛具有与GW7647相似的屈光效果
  • GW6471下调了裸眼中I型胶原的表达，而苯扎贝特抑制的I型胶原在缺乏晶状体的眼睛中减少
  • GW6471还降低了闭塞眼睛中ME-1和ApoA-II染色的细胞密度，而苯扎贝特增加了缺乏形态的眼睛中apoA-II阳性细胞的数量。
• 结论
  • 由于GW7647和GW6471对近视的发展有相反的影响，因此豚鼠这种情况可能涉及PPARα信号转导调节
  • 贝特类药物可减少近视眼相关的轴向伸长，因子是治疗近视的潜在候选者
  • 被扎贝特还抑制形觉剥夺诱导的巩膜I性表达和apoA-II表达细胞密度的降低。
• 文献来源：
  • PMID: 30521668
  • DOI: 10.1167/iovs.17-22297

多巴胺受体的亚型介导对色素沉着豚鼠形觉剥夺性近视的相反作用

• 研究目的：
  • 先前曾经有文献报道，多巴胺受体（DR）亚型激活的改变可以调节白化豚鼠的自发性近视发展。为了确定DR所控制的屈光不正的发育水平是否不同于正常对照，研究人员评估了有色豚鼠多巴胺能途径对正视化和形觉剥夺性近视（FDM）进展的促进作用
• 研究方法：
  • 采用单眼剥夺的方式诱导单眼近视。
  • 采用
    • 以下药物
      • ①激动剂D1R（SKF38393）和D2R（Quinpirole，喹吡罗），
      • ②相应的拮抗剂（SCH23390和Sulpiride（舒必利）），
      • ③Vehecl对照
    • 经球周注射分别对FD和对照组进行处理并检测。
  • 基于具有电化学检测功能的高效液相色谱
    • 定量分析视网膜和玻璃体多巴胺（DA）和4-二羟基苯基乙酸（DOPAC）的含量
  • 在治疗初期和治疗2或4周后，分别使用偏心红外光视网膜检影（EIR）和A超检测眼屈光度和轴向尺度
• 结果
  • 用这四种药物中任何一种治疗2周后，在药物和媒介物治疗的研究中，视网膜和玻璃体DA和DOPAC的水平没有显著差异
  • D1R或D2R活性的激动作用和拮抗作用都不会影响正视作用。
  • 相反SKF38393de D1R激活抑制了FDM进程，而喹吡罗的D2R激活则增强了这种反应。
  • 另一方面，舒必利对D2R的拮抗作用减缓了FDM的进程，而SCH23390对D1R的拮抗作用则未见效果。
• 结论
  • 在有色豚鼠中，D1R激活受到抑制，而D2R激活则增强了FDM。
  • 这些结果与白化病动物先前的发现非常相似，并为DA及其相关受体影响豚鼠屈光不正调节提供了进一步的证据。

β2-肾上腺素能信号下调先天免疫反应进而降低宿主对病毒感染的抵抗力

• 对人类而言，心理压力会导致病毒感染风险增加。
• 然而，这一现象的原因，尤其是应激途径干扰人体后，对病原体反应的机制仍不清楚。
• 来自法国也意大利的研究团队对这个问题开展了研究，结果显示β2-肾上腺素受体（β2-adrenergic receptor, β2-AR）调节宿主对小鼠巨细胞病毒（Mouse，CytoMegaloVirus，MCMV）的感染中发挥了作用，前者是应激介质肾上腺素和去甲肾上腺素的受体。
• 采用β2-AR激动剂处理，小鼠会更加容易感染MCMV
• 相比较而言，β2-AR缺陷则会导致更好的病毒清除、组织损伤以及更好的对MCMV的抵抗力。
• 从机制上来说，研究人员发现肝脏自然杀伤（Natural Killer， NK）细胞产生IFN-γ和对MCMV抵抗之间存在某种相关性。
• 然而，控制NK细胞产生IFN-γ的并非该细胞的内在机制，而是肾上腺素能神经这一外在的神经分泌信号，这个信号可以下调抗病毒NK细胞的IFN-γ产生。
• 综上所述，这个途径降低了宿主的免疫防御能力。在某种意义上提示β2-AR信号传到的阻断可用于抵抗传染病。
• PMID: 32045472

不能把冬天唱成春的开始

• 林荫校区的同学们，高新校区的同学们，网校的同学们：
• 你们好!
• 在这个非常时期，我很荣幸能代表我们语文备课组，和大家重聚在这个特殊的课堂里。今天，我们以连线代替了会面、屏幕代替了黑板，虽然形式简陋，但是我们为高三同学助力的热情不変。
• 已经立春了，但今年的冬天却似乎长得没有尽头。新冠肺炎还在肆虐，不知还有多少人正面临着生离死别，还有多少家庭从此没有 明天。
• "时代的一粒灰，落在个人头上，就是一座山。"对现在还挣扎在痛苦中的人们，谈生活太奢侈了，有些时候，光是活着，就已经拼尽全力。
• 所以我们需要对眼前的苦难哀悼，感同身受地深深地哀悼。现在是未来的过去，我们对眼前的苦难哀悼是为了铭记。多年以后，春天来了又去，当阳光铺洒在草地，当我们自由地呼吸空气，当我们开心的欢聚，我们必须记得起若干年前，雪曾落在这片土地。死亡，是一个人的悲剧，遗忘是一个民族的悲剧。
• 我们还需要忏悔，因为真正的哀悼开始于忏悔。我们应当忏悔，明明索尔仁尼琴的警告振聋发職，我们却装聋作哑、却随波逐流， 甚至推波助澜。最终，没有人能够置身事外。
• 鲁迅先生曾经说过，墨写的谎言掩盖不住血写的事实。"有的人， 为了守住不会带到棺材里去的利益与权柄，在他们还活着的时候， 就因为贪婪而吞食了自己的心肝。当他们开始习惯性撒谎的时候， 也在将自己的亲友与同胞推向深渊"。
• 历史不会因为无视而消失，责任也不能因为回避而逃脱。加缪在《鼠疫》中写道:"这一切里面并不存在英雄主义，这只是诚实的问题。与鼠疫斗争的唯一方式，只能是诚实。"
• 李文亮医生走了，"我们愤怒于你的预警被当成谣言，我们伤恸于你的死亡竟不是谣言"。说真话的人，我们应该为他们竖碑，要有名有姓，拒绝一切匿名的纪念。
• 苦难必将过去，但我们不能把丧事当成喜事，不能把质疑换成赞歌，不能把追责偷换为免职。不能把冬天唱成春的开始，有些人已经埋在了冬天，还有些人应该埋在冬天。
• 苦难必将过去，但仅止于哀悼和忏悔是不够的，我们必须反省。
• 灾难面前，最容易看清人性;一场瘟疫，撕下了谁出将入相的遮羞布?又有哪些媚骨在哗众取宠中捡拾着人血馒头?
• 如何让我们的孩子不成为这样的人?如何能在下次灾难来临的时候，有更多的口罩，有更少的恐慌，有更多的担当，有更少的推诿。
• 灾难面前，也最容易看到人类内心深处的光芒。
• 哪些骨头在风中挺立成了傲岸?哪些天使逆行走向了疫情最前线?哪些普通人的善良让我们热泪盈眶?哪些陌生人的温暖让我们重燃希望?
• 这些无惧无畏，这些不屈不饶，这些点点滴滴，让我们看到了支撑 这个民族历尽沧桑，饱受磨难，依然屹立不倒的那根脊梁。
• 我们避免不了灾难，我们却能做好自己，我们预知不了未来，我们却清晰的知道，未来在孩子们的手里。
• 今天的这些数字，这些故事，这些人物，这些精神，这些教训，这些反思，不能只出现在多年以后的课本里，成为僵硬的答题要点。
• 这些真实的一切，应该让孩子们知道。一张安静的书桌来之不易，不能只安放没有思想的头颅。
• 我们不是局外人，现在不是，未来更不是。因为，"无穷的远方，无数的人们，都和我有关。"

唉，道德绑架

本文转载自：@纽约北大飞

在铺天盖地的赞扬疫情中医护人员们如何视死如归感动中国的气氛中，看到一则新闻，某位医生因为医院没有按规定提供n95口罩，拒绝接诊肺炎病人，被处分。 毫不意外，网上对这位医生骂声一片。 于此类似的，香港医护人员因为港府未采取针对大陆疫情的边控措施，集体罢工。 大陆这边网上对香港医护人员更是破口大骂，认定他们自私无耻到极点。
所以对医护人员无畏牺牲的这种赞美的性质是这样的：如果你甘愿放弃你的权利做出牺牲，那你感动中国，人人称颂。 但你如果居然敢不要这种赞美，而想主张自己的权利，你就是敬酒不吃吃罚酒，面对的不仅是赞美的收回这么简单，还将重重受罚，沦为千古罪人。
因此这类赞美，本质上属于霸王请客的性质。 你不要也得要，要了就得老老实实的把命搭上去。
当然，医生的抱怨也是允许的，甚至还能得到社会的同情。 但有一个前提条件：你必须首先不管社会是否给了你足够的保护和补偿，都总是能不顾自己性命的冲上去，回头才有一点抱怨的资格。 这种抱怨的形式必须也必须是乞求式的，首先要声明自己和同行们无论如何还是会接着豁出去的，然后请求社会多给一点照顾和保护，最后还要说，其实这都不是因为想着自己，而是保护好医护人员，客观上有利于大家继续为了社会拼命。 总之，你抱怨的时候，千万不能把自己当个人。
其实这种事情非常多见。 比如对母亲为家庭所做各种牺牲的赞美大概有几千年一直到现在还没停止。 母亲固然伟大，但如果有哪位母亲敢于不要这种赞美，要求自己的配偶也同样分担这种牺牲，那她就是大逆不道。 社会是不和你做交易的：你想少来点赞美同时少牺牲一点？ 对不起没这个选项。
之前看肖斯塔科维奇回忆录，写到他年少时家贫，为某个芭蕾剧团老板打工，被拖欠工资去讨要，老板反而指责他没有为艺术奉献的精神，只想着那点钱 ，境界十分低下。 这也是一类事情。
其实这类做法本质属于奴隶社会的控制手段，在奴隶社会里，要求主人把奴隶当家人亲人善待，赞扬奴隶们为主人的各种牺牲。 但要是有奴隶胆敢提出，只想获得自由平等，什么主奴恩情和忠诚赞美都不必了，那这个社会吃人的牙齿就会毫不迟疑的露出来。
PS. 有人问，现在这种情况下你难道希望身边是一群香港那样会罢工的医护？我真的希望我身边的医护是有罢工权利的，有这种医护在事情根本不会走到现在这一步。医护有罢工的权利，谁又敢去以"造谣"的罪名"训诫"他们？谁又敢阻止他们把潜在的危险尽早告诉社会？  

组织特异性途径排除的ILC2可以播散2型免疫反应

• 2型先天性淋巴细胞是屏障组织中主要的组织驻留细胞
• 尽管在血液中发现了ILC2s的前体细胞，但是成熟的ILC2s可以在小肠受到迁徙蠕虫的干扰后进入循环细胞，并移至远处的组织以影响局部组织修复反应。
• 研究人员基于命运图谱系统（Fate-mapping）以及其他的相关绕过巴西夜蛾在肺部或者肠道的感染阶段，发现外周循环中的ILC2异质细胞群，这个细胞群衍生自不同的组织，这些组织依赖于报警蛋白，这些报警蛋白与特定组织中ILC2s的受体图谱相匹配。
• 组织特异性的报警蛋白激活局部的ILC2s，激活了的ILC2s增殖会增加，并且向淋巴结迁移，进而通过血液实现全身扩散，最终实现全身系统性的分布2型细胞因子。
• 本研究揭示了一种局部先天免疫反应过度为系统性的2型反应的潜在机制，这一机制主要通过挤压组织中激活了的ILC2s进入循环系统发挥作用。

2型先天性淋巴样细胞的活化可延缓与衰老相关的认知功能下降

• 越来越多的证据挑战了关于大脑免疫豁免的传统观点，但是免疫细胞在调节大脑生理功能方面的确切作用仍然知之甚少。
• 在本文中，研究人员报告了组织驻留的2型先天淋巴样细胞可以在老年大脑的脉络丛中累积。
• 老年大脑中的ILC2寿命相对较长，对细胞的衰老和衰竭具有相对强的抵抗能力，并且能都在细胞周期的休眠和增殖之间进行切换。
• 它们在稳态时功能上是静止的，但是可以被IL-33激活，从而在体内和体外产生大量的ILC2相关的细胞因子和其他效应分子。
• 在脑室内转移激活的ILC2能使衰老的大脑恢复活力，并增强衰老小鼠的认知功能。
• IL-5（ILC2的主要产品）的给药足以抑制与衰老相关的神经炎症，并减轻与衰老相关的认知能力下降。
• 据此，研究人员认为，在衰老大脑中靶向ILC2可能为对抗衰老相关的神经退行性疾病提供新途径

血小板的跨膜电导调节因子功能障碍可导致囊性纤维化肺部过度炎症。

• 囊性纤维化（Cystic Fibrosis， CF）肺病的特征是肺部的炎症反应，这可以导致终末呼吸衰竭。
• 在CF中，囊性纤维化跨膜调节因子（Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator， CFTR）会发生突变。
• 血小板中的CFTR是免疫反应的关键参与者，据此，研究人员假设血小板中功能失调的CFTR是导致CF炎症的核心决定因素。
• 在本文的研究中，作者发现气管内的LPS或铜绿假单胞菌攻击后，血小板中CFTR的缺失会导致更加严重急性肺炎症症状和血小板活化加剧。
• 无论是小鼠在人类的血小板中，CFTR功能缺失都会导致激动剂诱导的血小板过度活化以及钙离子内流增加。
• 在气管内LPS或铜绿假单胞菌攻击后，CF小鼠中的TRPC6（Transient Receptor Potential Cation channel 6，瞬时受体电位阳离子通道6）受到抑制，而这会会减少血小板激活和钙离子内流，并且降低肺组织损伤。
• 接受CFTR调节剂治疗的CF受试者显示血小板中CFTR功能部分恢复，这可能是监测CFTR调节剂生物反应的便捷方法。
• 根据上述现象，研究人员认为血小板中的CFTR功能异常会产生异常的TRPC6依赖性血小板活化，这是CF肺部炎症和细菌清除受损的主要原因之一。
• 血小板和TRPC6可能是治疗CF肺病的新型治疗靶标
• PMID: 31961827

酪氨酸酶依赖的多巴胺能神经系统对豚鼠屈光不正发展的影响

• 目的：
• 为了确定白化豚鼠的近视是否与视网膜和葡萄膜多巴胺能神经系统中的眼多巴胺（DA）水平改变有关
• 方法：
• 两周大的白化近视（AM）和有色远视（PH）豚鼠，
• 从其眼睛中解剖视网膜和视网膜色素上皮（RPE）/脉络膜。
• 测定多巴胺、二羟基苯乙酸和高香草酸的水平。
• 测定酪氨酸羟化酶（TH）和酪氨酸酶活性
• PH动物每天接受单侧研究周注射曲酸（酪氨酸酶抑制剂）或赋形剂2-4周
• 通过偏心红外光和A超扫描超声检测屈光不正和眼轴尺寸
• 结果：
• 两种品系之间视网膜多巴胺水平相似，但是AM眼睛中的DOPCA水平较高。AM眼的RPE/脉络膜多巴胺和酪氨酸酶活性低于PH眼（P <0.01),但是分析二羟基苯乙酸和高香草酸的显示多巴胺的周转（Turnover）率显著增高（P <0.05)
• 曲酸治疗2周后，PH眼出现严重近视，并伴有玻璃体腔延长和眼轴延长。酪氨酸酶活性的抑制与近视屈光度线性相关（R=0.79， P < 0.01)。在此期间接受62.5ng/mL剂量的PH动物相比，每天接受62.5ng/mL去选治疗2周，然后在以625ng/mL进行2周的PH动物变得近视更加严重，前房也更深（P = 0.04）
• 结论
• 依赖葡萄膜酪氨酸酶的多巴胺能系统参与了豚鼠折光系统的发展。 增强葡萄膜酪氨酸酶活性可能减慢近视的发展。
• PMID: 30372732

多巴胺D1受体（Dopamind D1 Receptors）在增强阿扑吗啡诱导的抑制小鼠形觉剥夺性近视中的关键作用。

• 目的
• 明确D2Rs和D1Rs通过非选择性多巴胺激动剂阿扑吗啡（Apomorphine，APO）抑制形觉剥夺性近视的功能
• 方法
• 分析D2R和D1R的拮抗剂处理的敲除鼠的视网膜厚度和视网膜电图（Electroretinograms， ERGs）。
• 在出生后第5周至第8周对D2R-KO或D1R-KO小鼠以及野生型的同窝幼崽进行形体剥夺。
• 两组均每天腹腔注射1μg/g的APO（5μg/g体重），对照组使用单纯的溶剂处理
• 在治疗结束之前和结束是测量屈光度、玻璃体腔深度（Vitreous chamber depth，VCD）和轴向长度（AL）等参数
• 结果
• 采用D2R和D1R的拮抗剂敲除掉两个抗体之后，它们之间的视网膜层厚度和ERGs没有显著差异
• 在野生型小鼠应用APO之后可以在近80%的水平上抑制FDM的发育
• 与WT小鼠相比D2R-KO小鼠的FDM抑制月50%，进一步处理可以被APO抑制到野生小鼠近似的水平
• D1R-KO小鼠的FDM发育和野生型小鼠相似，并且不受APO施用的影响。
• VCD和AL的变化与折射数据一致。
• 结论
• 在小鼠中，D1R-KO消除了APO介导的FDM抑制，但是D2R-KO却没有这种作用
• 这表面APO对FDM的药理抑制作用需要D1Rs，而在此过程中D2Rs则不那么重要。

巩膜缺氧可以作为控制近视的靶标

• 在全球范围内，近视是视力障碍的主要原因。近视的主要原因是眼轴的不适当延伸以及有细胞外基质重塑所导致的巩膜强度和厚度下降。但是近视发病过程中诱导巩膜细胞外基质重塑的诱因和信号通路尚不清楚。
• 在本文中，周翔天团队采用单细胞测序识别了近视发病过程中巩膜组织信号通路激活的途径。
• 结果显示，elF2信号和mTOR信号通路在小鼠近视巩膜中被激活。这一现象和缺氧信号通路在近视发病过程中的激活作用一致，进一步的全基因组关联研究和连锁分析显示，近1/3的人类近视风险基因会和低氧诱导因子-1α（HIF-1α）信号通路中的基因相互作用。
• 进一步的研究显示，在人巩膜成纤维细胞中，低氧暴露（5% O2）促进了肌成纤维细胞转分化，并下调了1型胶原。
• 重要的是，抗缺氧药物红景天苷和Formononeticn下调了HIF-α表达以及elF2α和mTOR的磷酸化水平，减缓了实验性近视的发展，并且不会影响豚鼠的正常眼部生长。
• 不仅如此，elF2α磷酸化抑制剂抑制了实验性近视，而mTOR磷酸化诱导了正常小鼠的近视。
• 综上所述，研究者认为这些发现定义了缺氧在巩膜ECM重塑和近视发展中的要用作用，提示了通过改善缺氧来控制近视的可能性。
• PMID：29987045（PNAS）

TGFβ诱导的SOCS3表观遗传失调促进STAT3信号传导，从而促进纤维化

• 成纤维细胞是组织重塑中的关键效应细胞。它们在纤维化疾病中的持续活化，会导致细胞外基质的逐步沉积。
• 尽管成纤维细胞的活化可能是由外部因素引起的，但是长时间的活化可以在成纤维细胞中诱导"自主"的、自我维持的促纤维化表型。越来越多的证据表明，表观遗传学改变在建立这种持续激活的成纤维细胞病理表型中起着核心作用。
• 本文研究表明，在典型的特发性纤维化疾病系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）患者的纤维化皮肤中，转化生长因子-β（TGFβ）诱导了成纤维细胞中SMAD依赖性的DNA-甲基转移酶3A（DNMT3A）和DNMT1高表达，而这这两种酶可以通过是启动子高度甲基化来沉默细胞因子信号传导抑制剂3（SOCS3）的表达。
• SOCS3的下调促进了信号转导子和转录激活子3（STAT3）的激活，从而在体外和体内促进成纤维细胞向成肌纤维细胞的转化，胶原蛋白的释放和纤维化。
• 通过DNMT3A的遗传或药理失活重新建立STAT3信号的表观遗传控制，可以逆转组织培养中SSc成纤维细胞的活化表型，抑制TGFβ依赖性成纤维细胞活化，并改善小鼠模型中的实验性纤维化。
• 这些发现确定了纤维化疾病中成纤维细胞表观遗传印记的新途径，其对纤维化疾病中新靶向疗法的发展具有翻译意义。
• PMID: 31990678

新冠肺炎疫情披露不及时，责任权力如何划分？

• 【财新网】（述评/记者 单玉晓）  
  
• 新冠肺炎疫情披露不及时已是事实。面对民众质疑，武汉当地官员和疾控专家的说法存在差异，引起更多讨论。法律规定的传染病疫情发布主体到底归谁？武汉市政府层面应承担什么责任？如何避免此类悲剧重演？
• 接受财新记者采访的行政法学者对此次新冠肺炎疫情发布权限存在争议，但他们表示，无论如何，武汉市政府和相关部门不应反过来控制、封锁疫情信息的传播和讨论。
• 目前，新冠肺炎疫情仍在全国加速蔓延。数据显示，截至1月30日18时，中国确诊病例7830例，现有疑似病例12167例。有学者呼吁，在疫情结束后修改《传染病防治法》，将应急职责牢牢地压实到属地政府身上。
• 市长、专家说法各异
  • 武汉市长周先旺最先回应"瞒报"质疑。他在1月27日接受央视专访时说："对这次疫情，各方面对我们信息的披露是不满意的。对于披露不及时，希望大家理解，它是传染病，传染病有传染病防治法，要依法披露。作为地方政府，我获得信息之后，需要获得授权之后才能披露，这一点在当时不被理解。"
  • 周先旺还表示："直到后来，特别是元月20日，国务院召开常务会议，确定了该病作为乙类传染病，并进行甲类传染病管理，而且要求属地负责，我们的工作就主动多了，在很多方面采取一些强硬措施，不是慢半拍，可以说是硬了一拍。"
  • 两天后的1月29日，国家卫健委高级别专家组成员、中国疾病预防控制中心流行病学首席科学家曾光接受《环球时报》采访时，回应了武汉疫情应对是否"缓慢"问题。他表示，武汉此次面对疫情行动有些慢，主要是科学认识的问题，但也不排除一些决策上的犹豫，对自己是不是自信。
  • 曾光说，公共卫生人员的决策考虑的就是科学性的问题，是一个科学的视角，但政府官员考虑问题并不单纯是科学的视角，这只是他们决策依据的一部分。"他要考虑政治视角，考虑维稳的问题，他要考虑经济的问题，他要考虑春节的天伦之乐以及老百姓满意不满意的问题。我们说的话往往就是他们决策中采纳的一部分。"
  • 曾光认为，不能说政府官员这种视角不对，事情的决策是要多方面考虑的，但在关键问题上要建立一个经验，要更多地采用科学视角。
• 疫情信息应由谁发布？
  • 周先旺强调疫情信息获得授权后才能披露，疾控专家则称武汉的疫情应对不排除决策上的犹豫。那么，根据法律规定，疫情信息发布权责到底归谁？
  • 中国政法大学应急管理法律与政策研究基地主任林鸿潮教授曾参与起草2007年实施的《突发事件应对法》。他向财新记者表示，《突发事件应对法》和1989年制定《传染病防治法》针对疫情披露的规定不一致，"抛开其他因素不谈，仅就法律层面的规定而言，周先旺的说法属实。"
  • 《突发事件应对法》第53条的规定：履行统一领导职责或者组织处置突发事件的政府，应当按照有关规定统一、准确、及时发布有关突发事件事态发展和应急处置工作的信息。
  • 而与《突发事件应对法》法律位阶相同的《传染病防治法》第38条规定：
    • 国家建立传染病疫情信息公布制度。
    • 国务院卫生行政部门定期公布全国传染病疫情信息。
    • 省、自治区、直辖市政府卫生行政部门定期公布本行政区域的传染病疫情信息。
    • 传染病暴发、流行时，国务院卫生行政部门负责向社会公布传染病疫情信息，并可以授权省、自治区、直辖市政府卫生行政部门向社会公布本行政区域的传染病疫情信息。
    • 公布传染病疫情信息应当及时、准确。
  • 两部法律规定的信息披露权限存在差异。林鸿潮分析，在传染病疫情信息发布的问题上，《突发事件应对法》适用于包括传染病在内的各类突发事件，《传染病防治法》只适用于传染病，是特别法，应当优先适用。"也就是说，此次肺炎疫情应当由国家卫健委发布，或经其授权后由各省卫生部门发布，武汉市政府及其部门无权发布。"
  • 南开大学法学院副院长宋华琳教授赞同前述的观点。
    • 他向财新记者表示，传染病疫情信息具有较强的专业性，《传染病防治法》总则中规定，国务院卫生行政部门主管全国传染病防治及其监督管理工作。县级以上地方政府卫生行政部门负责本行政区域内的传染病防治及其监督管理工作。因此是由卫生行政部门，而非其他行政部门，也非某级政府发布疫情信息。
  • 而《突发事件应对法》起草专家、中国人民大学法学院教授莫于川则持相反意见。他告诉财新记者，从新法、旧法的关系以及立法原意来看，应当优先适用《突发事件应对法》。"也就是说，武汉市政府本身就有权发布疫情信息，武汉市长的回应值得商榷，恰恰说明武汉政府方面没有系统全面掌握法律精神。"
  • 莫于川解释说，《传染病防治法》和《突发事件应对法》法律位阶相同，但前者制定在先，是旧法，后者制定在后，是新法，根据新法优于旧法的法律原则，应当优先适用《突发事件应对法》的规定。学界关于优先适用《传染病防治法》的分析有一定道理，但这其中涉及一个重要问题：《突发事件应对法》到底是不是特别法？要回答这一问题必须回溯立法原意。
  • 莫于川表示，公共管理学和公法学有一个基本原理，就是所有政府的组成部门是政府的助手，给了部门权限就等于给了政府权限，所以涉及部门的问题，政府可以直接接手。比如说某个部门整体腐败，政府就可以直接接管。"所以我们在起草《突发事件应对法》时把《传染病防治法》的规定衡量进来了。"
  • 《突发事件应对法》起草者曾争论究竟把突发事件信息披露和应对权限放到哪个层级的问题。莫于川回忆说："最开始我们研究是放到省级政府，最后从效率角度考虑，放到了县级政府，县级政府是最基本的责任主体，从这个角度说，《突发事件应对法》是给了政府更大的授权。"
  • 不过林鸿潮提出，即便是从新法和旧法的角度分析，《传染病防治法》在2013年经过了修改，已经不能算是旧法。
    • 对此，莫于川表示，《传染病防治法》修改时并没有改动信息披露条款，相当于接受并认可了《突发事件应对法》的制度设计，至少在疫情披露制度上，《突发事件应对法》是新法。
      我觉得这是胡扯，如果认可了就应该就该成一样的
  • 莫于川还提出，尽管学界一般认为《突发事件应对法》是中国应急法律体系中的龙头性法律，但这并不意味着这部法律就不是特别法。"我们当时立法时讨论过，这个《突发事件应对法》在应急管理领域就是特别法，《传染病防治法》也是特别法，二者是特别法竞合，不存在谁优先的问题。"
• 武汉市政府有何责任？
  • 新冠肺炎信息发布不及时导致疫情蔓延，虽然其发布权限存在争议，但从《突发事件应对法》和《传染病防治法》的规定来看，武汉市政府始终责任重大。
  • 林鸿潮提出，即使认为武汉市政府无权发布疫情信息，也不意味着其应当反过来控制、封锁疫情信息的传播和讨论。"在这方面，从媒体已经披露的信息来看，武汉市的做法应当受到批评。"
  • 宋华琳注意到，《传染病防治法》有77处提及"政府"，说明其对传染病疫情防控的职责之重。
    • 比如，该法第5条要求，县级以上政府应制定传染病防治规划并组织实施，建立健全传染病防治的疾病预防控制、医疗救治和监督管理体系。
    • 又如，该法第9条规定，包括武汉市政府在内的各级政府应当完善有关制度，方便单位和个人参与防治传染病的疫情报告、志愿服务和捐赠活动。
  • 在疫情面前，"迟到的正义等于非正义"。宋华琳分析，目前《传染病防治法》中的风险信息发布权是集中化的，将此权力归于国务院卫生行政部门，这或许有利于"全国一盘棋"，但可能不利于对局部性风险的体察，而且疫情信息的层层报送、层层审批，可能会贻误及时发布疫情信息的时机。
  • 财新记者注意到，《突发事件应对法》和《传染病防治法》规定了内容一致的罚则。地方各级政府和县级以上各级政府若不履行法定职责的，由其上级行政机关或者监察机关责令改正。如果迟报、谎报、瞒报、漏报有关突发事件的信息，或者通报、报送、公布虚假信息，造成后果的；或者未按规定采取预防措施，导致发生突发事件，或者未采取必要的防范措施，导致发生次生、衍生事件"，根据情节对直接负责的主管人员和其他直接责任人员依法给予处分。此外，违反这两部法律规定，构成犯罪的，还可以依法追究刑事责任。
• 防疫体制如何理顺
  • 信息发布不及时导致新冠疫情蔓延，今后应如何吸取教训，避免重蹈覆辙？林鸿潮和宋华琳都呼吁在疫情结束后尽快修改《传染病防治法》，将应急职责牢牢地压实到属地政府身上。
  • 林鸿潮表示，《突发事件应对法》强调综合协调和属地管理，要把突发事件的应急职责牢牢地压实到属地政府身上，在事态超出属地政府应对能力时，由其上级政府而不是主管部门来扩大响应，《传染病防治法》修改时应明确吸纳这一立法精神。
  • 《突发事件应对法》由2003 年"非典"疫情催生出来，弥补了中国应急管理领域"一事一法"的缺陷。起草这部法律时，法学界、新闻界曾就突发事件的信息公开问题展开激烈争论，广受社会关注。
  • 据财新记者了解，2006年6月24日，国务院第一次将《突发事件应对法》草案提交全国人大常委会审议。该草案对于突发事件信息公开规定了例外情形，并对新闻媒体发布突发事件信息进行管制。
    • 比如，该草案第8条规定：有关政府及其部门作出的应对突发事件的决定、命令应当及时公布，但事先公布不利于应急处置工作的除外。
    • 草案第45条规定，政府应当按照有关规定统一、准确、及时发布有关突发事件应急处置工作的情况和事态发展的信息，并对新闻媒体的相关报道进行管理。但是，发布有关信息不利于应急处置工作的除外。对于违反规定的，草案还明确了罚款等罚则。
  • 这一版本的草案公布后，中国政法大学原校长江平教授、北京大学教授张千帆、中央党校林喆教授等学者发表文章，提出强烈质疑和批评。江平提到，"这样的条款是严重违宪的。特别是考虑到中国的实际法治状况，很多好的立法出台了往往难以得到执行，一些不好的条款反而可能在实践中被加以利用，成为阻碍社会进步的枷锁。所以对于这样的条款，人大就应该发挥立法机关的作用，予以删除而不要抱有修改、完善的幻想。"
  • 林喆也认为，草案关于违反规定擅自发布有关信息的单位，由所在地政府处以罚款的内容，"是缺乏智慧的，其消极意义一目了然"。"它的实践结果，很可能突破对新闻自由限制的底线，而最终遏制或取消了新闻自由在突发事件应对中的功能和积极作用。"
  • 有参与立法的人士向透露，国务院当时颇为重视舆论批评声音，认为应当坚持最大程度公开透明原则，草案原有规定确实不够妥当，最终采纳公众和学术界的意见，删去了上述内容。
  • 林鸿潮还介绍，在当时立法过程中，各界吸取"非典"等重大突发事件应对的教训，形成了一个基本共识，即：
    • 属地政府的综合协调比主管部门的专业应对更重要，应急管理应当坚持综合协调基础之上的专业分工，也就是"块"重于"条"，而不是相反。
  • "比较遗憾的是，《突发事件应对法》施行后，并没有根据这部法律确立的基本原则全面修订、更新应急领域的各种单行法，造成了《传染病防治法》等法律保留了一定的'条'重于'块'的体制色彩。"林鸿潮说。
  • 对此，林鸿潮呼吁国家层面应在疫情结束后尽快修改《传染病防治法》。
    • 一方面，要把传染病疫情发布权限下放到省级和设区的市政府，不但要求其发布传染病确诊后的疫情信息，还要允许其在没有完全确诊的情况下发布疫情初步信息。
    • 另一方面，建议将上级政府乃至国务院卫生行政部门对地方疫情信息发布的事先审查权改为事后复核权、纠正权，即有权的地方政府在发布疫情信息的同时应当报告上级乃至国务院卫生行政部门，后者应当及时对信息的真实性进行复核，发现所发布信息不准确的，应当及时更正或者撤销。
  • 宋华琳也表示，传染病暴发、流行时，县级以上地方政府卫生行政部门"作为依法负责本行政区域内的传染病防治及其监督管理工作"的部门，应当依法发布本行政区内的传染病防治信息及相关信息。其发布信息应当是题中之义，而不需以获得授权为前提

能产生IL-17的γδT细胞可以抵抗艰难梭菌感染

• 由艰难梭状芽孢杆菌感染引起的结肠炎是人类发病率和死亡率增加的原因，尤其是在医疗机构中使用抗生素后这一状况变得更加明显。
• 新生儿对艰难梭菌的天然免疫力和宿主保护性免疫介质的抵抗能力尚未完全了解，然而，先前的研究提示炎症可以是保护性的或者致病性的。
• 本文中，研究人员展示了γδT细胞产生的IL-17A在抵抗艰难梭菌感染的宿主防御中的重要作用。
• 艰难梭菌感染儿童的粪便提取物显示，小鼠感染后，IL-17A和T细胞受体γ链表达增加，肠道γδT细胞可有效诱导IL-17产生
• 在缺乏IL-17A或γδT细胞的小鼠中，艰难梭菌诱导的组织炎症和死亡率均显著增加
• 在新生小鼠中，自然扩增的ROR-γ + γδT细胞蓄积并且产生IL-17,对艰难梭菌感染具有抵抗力，而消除γδT细胞或IL-17A则分别有效地推翻了新生代对感染的抵抗力。
• 这些结果表明，在新生宿主抵抗感染的防御中，IL-17产生的γδT细胞的作用得到了扩展，并为临床观察到的婴儿对艰难梭菌结肠炎的耐药性提供了机理解释。
• PMID: 31990686