BioNTech与复星医药宣布达成协议 承诺向中国供应mRNA新冠核酸疫苗

一开始的时候复星医药不是就已经和BioNTech合作的么？

只是复星医药并没有能在国内大规模的开展工作罢了。你猜，某些灭活蛋白疫苗的大咖在这其中有没有发挥作用？

有些人酸唧唧的说什么辉瑞疫苗，说复星医药买来的疫苗却变成了自己的疫苗。如果合作到了这种深度，这种疫苗能不能算是复星的疫苗么？

为什么没有其他药企尝试同Moderna、牛津争取引进生产？

BioNTech与复星医药宣布达成协议 承诺向中国供应mRNA新冠核酸疫苗

12月16日，复星医药和BioNTechSE（下称"BioNTech"）共同宣布，双方就mRNA新冠核酸疫苗于中国大陆供应和生产事项达成协议，一旦BNT162mRNA新冠核酸疫苗获得中国大陆上市批准，BioNTech预计将于2021年向中国大陆供应至少1亿剂BNT162mRNA新冠核酸疫苗，以应对新冠肺炎疫情。首批疫苗将由BioNTech在德国的生产工厂供应。

反复社交失败后，脾单核细胞的交感神经释放促进了反复发作的焦虑

• 背景：
  • 神经炎症信号可能有助于慢性焦虑症的病理生理过程。
  • 先前的研究表明，反复的社交挫败（Repeated Social Defeat，RSD）在小鼠中促进了压力敏感性，其特征是RSD发生24h后低于阈值压力引发的焦虑复发。
  • 此外，RSD后的脾切除术可防止应激敏感小鼠的焦虑复发
  • 因此，研究人员假设，暴露于RSD的小鼠的脾脏变成了主要的单核细胞储备池，这些单核细胞随着在阈值压力下神经内分泌激活而释放
• 方法：
  • RSD后24天，小鼠承受亚阈值压力（即社交失败的单核周期），并采取了免疫和行为措施。
• 结果：
  • RSD后24天的亚阈值压力重新建立焦虑样行为，这种行为和Ly6Chi单核细胞从脾脏流出相关
  • 此外，RSD之前的脾切除术可阻止单核细胞向大脑运输，并防止亚阈值压力后出现焦虑行为。
  • 然而，当RSD后14小时检测，脾切除术对单核细胞积累或焦虑没有影响。
  • 此外，RSD24天后培养的脾细胞表现出引发炎症的表型。
  • 亚阈值压力之前的周围交感抑制抑制了单核细胞从脾脏向大脑的运输，并阻止了RSD致敏焦虑的重建。
  • 最后，β-肾上腺素拮抗作用还可以防止急性应激后脾脏单核细胞的流出。
• 结论：
  • 脾脏是单核细胞独特储藏库，在阈值以下压力促进交感神经的激活后，脾脏易于释放
  • 总的来说，在脾脏中长期储存的单核细胞被激活可能对复发性焦虑症产生深远影响
• 文献来源：
  • https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2015.07.010

丰巢收费

• 蜂巢是一个市场上的市场主体，它当然有权决定自己提供怎样的服务，如何收费。
• 就像之前海底捞涨价一样，这都是经营主体应该自己做决定的吧
• 楼下速递易老早就从免费保存24小时变成了18小时，现在蜂巢调整成了12小时，速递易应该也会调整的吧。要说问题其实就是蜂巢步子太大一下"喀"扯着蛋了，要是小步快跑从24小时到18小时，再变成12小时估计就没有问题了。
• 大家的一个抱怨是没有选择的自由，快递小哥会直接给放进快递柜或者菜鸟驿站而不通知收件人。我的理解是，我们从来就不是那些快递公司的顾客，我们是淘宝、天猫那些卖家的顾客。我们的投诉也只应该针对哪些卖家，他们选择的快递，所以，我们应该去淘宝、天猫请卖家解决问题（例如，不知道投递到了哪里要求退货），而不是投诉快递。

肿瘤产生的CXCR1和CXCR2趋化因子受体激动剂诱导NETs从而干扰免疫细胞毒性

• 中性粒细胞在携带有肿瘤的宿主体内会大量的扩增和累积。
• 在癌症患者的肿瘤产生的CXCR1和CXCR2趋化因子受体激动剂和其他趋化因子的影响下，中性粒细胞和髓系粒细胞来源的抑制细胞（granulocytic Myloid-derived suppressor cells， MDSCs）产生NETs
• 本文发现癌症产生的CXCR1和CXCR2激动剂是促进NETosis的主要介体。
• NET包裹肿瘤细胞，并屏蔽外周的由CD8+T细胞和NK细胞介导细胞毒性，这种屏蔽功能主要通过阻止肿瘤细胞和周围的免疫细胞及靶细胞之间的接触实现。
• NETs保护肿瘤细胞免受细胞毒性是小鼠成功癌症转移的基础，而PAD4（精氨酸脱亚氨酶4，Protein Arginine Deiminase）抑制剂的免疫协同治疗作用可以通过免疫检查点抑制剂抑制NETosis
• 活体显微镜检查提供了中性粒细胞NET干扰溶细胞性细胞毒性T淋巴细胞和NK细胞与中立细胞接触的证据
• 文献来源：
  • PMID: 32289253

展开的蛋白反应介体PERK通过抑制STING信号传导来控制肿瘤细胞中的髓样细胞驱动的免疫抑制

• 在渗透到肿瘤中时，支持髓样细胞的免疫调节极化的主要机制仍在很大程度上未被探索。
• 这些信号的阐明可以使更好的策略来恢复保护性抗肿瘤免疫力
• 在本文中，研究人员调查了内源性激活的RKP样内质网激酶（PKR-like endoplasmic reticulum kinase， PERK）在肿瘤相关的髓样细胞来源的抑制细胞（tumor-associated myeloid-derived suppressor cells, tumor-MDSCs）的免疫抑制中的作用
• PERK信号在tumor-MDSCs中表达增加，其缺失将MDSC转变为激活CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫的髓样细胞。
• 缺乏PERK的肿瘤MDSCs破坏了NRF2驱动的抗氧化能力并或坏了线粒体呼吸稳态。
• 此外，在PERK缺陷性MDSC中减少的NRF2信号转导淫妻胞质线粒体DNA升高，并因此导致抗I型干扰素STING依赖性表达。
• NRF2信号的重新激活，STING的条件缺失或I型干扰素受体I的阻滞恢复了PERK切除的MDSC的免疫抑制潜能。
• 本文的发现证明了PERK在tumor-MDSC功能中的关键作用，并揭示了重新编程免疫移植性骨髓生成以增强癌症免疫疗法的策略。
• 文献来源：
  • PMID: 32294407

覆盖网膜脂肪相关淋巴样簇的基质细胞触发中性粒细胞聚集体的形成以捕获腹膜污染物

• 大网膜是一种内脏脂肪组织，富含脂肪相关的淋巴样簇（Fat-associated lymphoid clusters， FALCs），可收集腹膜污染物并在腹部提供第一层免疫防御。
• 在本文中，研究人员调查了腹膜炎期间介导腹膜污染物捕获的机制。
• 网膜基质细胞的单细胞RNA-seq和空间分析现实，FALCs的表面被CXCL1+间皮细胞覆盖，研究人员将这些细胞成为FALC覆盖细胞。
• 在酵母聚糖诱导的腹膜炎期间，CXCL1的阻滞剂抑制了中性粒细胞在FALCs的募集和聚集。
• 蛋白精氨酸脱亚氨酶4，是一种NETs释放中非常重要的酶。抑制蛋白精氨酸脱亚氨酶4，可以消除中性粒细胞聚集和网膜FALC捕获腹膜污染物。
  如何抑制这个所谓的"蛋白精氨酸脱亚氨酶4"，可否用于真菌性角膜炎？
• 对急性阑尾炎患者网膜样品的分析证实了中性粒细胞的募集和FALC处的细菌捕获是通过上述原理。
• 因此，专门的网膜间皮细胞协调中性粒细胞的募集和聚集以捕获腹膜污染物
• 文献来源：
  • PMID: 32294409

“赢得”孩子

• 赢得合作的四个步骤
  • 表达初对孩子感受的理解
  • 表达出你对孩子的同情，但不是宽恕
  • 告诉孩子你的感受
  • 让孩子关注于解决问题
    • 如果孩子没有想法，你可以提出一些建议，知道你们达成了共识
• 这四个步骤的根本：友善、关心和尊重

自尊：一个容易造成错觉的概念

• 孩子不能认为自己的自尊取决于外在的他人的评价
  • 如果出现这种情况，孩子可能就会变成"讨好者"或"总是寻求别人的认可"
  • 他们学会了观察别人的反应来判断自己行为的对错，而不是学会自我评价和内省
  • 他们培养出来的是"他尊"，而不是"自尊"
  • "给孩子自尊"运动
• 我们能为孩子做的最有益的事情，就是教孩子学会自我评价，而不是让他们依赖于别人的赞扬或观点。
  • 面对孩子的错误
    • 大人应该教会孩子把犯错误当成学习的大好时机
    • 通过允许孩子经历失败，他们就能够在问题出现时学会怎样去解决
    • 让孩子学会适应（失败）将使他们受益无穷，这样才能使他们知道如何应付生活中的跌宕起伏。
  • 让孩子有大量机会在家里、学校和社区作出有意义的贡献，孩子就会受益良多。归属该和自我价值感是其中的关键。

随着近视度数增加，前巩膜变薄

• 目的：
  • 考虑到视力扩展是伴随巩膜变薄的，本研究调查了在正视和近期情况下，不同子午线上的巩膜厚度（前巩膜厚度[AST]和后巩膜厚度[PST]）的变化。
• 方法：
  • 总共有95名参与者（平均年龄：24±4岁）接受了眼部成像，包括正视眼（等效屈光度：±0.75D，n=20）和近视眼（-1.00~27.25D，n=75）
  • 扫描光学相干断层扫描
  • 使用半自动化的定制设计软件分析所有图像，以1mm为间隔确定巩膜厚度
  • 沿水平和垂直子午线，从角膜缘到5mm（n=95）估计PST，从中央凹到5mm（n=25，仅仅高度近视）PST。
• 结果：
  • 中值球面等效屈光不正和轴向长度分别为-4.25 D（IQR，-12.50至-1.00 D）和25 mm（IQR，23.72-28.35 mm）。
  • 前巩膜在上半部最薄，在下半部最厚（475.3±19.0 vs. 605.9±18.6 µm； P <0.001）。
  • 随着近视程度的增加，单独的下位AST显着降低（r = 0.27; P = 0.008）。
  • 鼻和颞经之间的AST没有差异（583.24±15.00 vs. 587.09±27.00 µm； P> 0.05）。
  • 高近视子集的平均中央凹下PST为251.7±12.0 µm，比所有子午线上的平均AST薄45％以上。
  • 中央凹周围平均巩膜厚度（1-5 mm）沿不同子午线相似（P> 0.05）。
• 结论：
  • 与其他三个子午线相比，随着近视程度的增加，沿着下子午线的前巩膜变薄相对明显，这表明AST的潜在作用，尤其是在下子午线中，可作为近视进展的标志
• 文献来源：
  • PMID: 32271887

在兔巩膜中基于二次谐评估用于近视的治疗性组织交联

• 目的：
  • Second harmonic generation signals (SHG) are emitted preferentially from collagenous tissue structures and have been used to evaluate photochemically-induced (CXL) crosslinking changes in the cornea.
  • Since therapeutic tissue crosslinking (TXL) using sodium hydroxymethylglycinate (SMG) of the sclera is a potential treatment for high myopia, we explored the use of SHG microscopy to evaluate the effects.
• 方法：
  • 在尸体兔头右眼的赤道12点位置（n=16）使用SMG（40-400mM）进行单次Tenon（ST）注射（400μL）
  • 3.5h后，使用860nm双光子激发400-450nm发射进行共聚焦显微镜（CM）扫描。
    • 图像的收集、处理和分析在哥伦比亚大学赫伯特·欧文综合癌症中心（Herbert Irving Comprehensive Cancer Center at Columbia University）的共聚焦和专用显微镜共享资源平台上进行。
    • 作为一种方法学上的对照，测量含有SMG和5-磷酸核黄素的溶液的SHG信号伪影以及浸泡然后从核黄素溶液中洗净巩膜组织（浸泡转移后洗涤2、3、5分钟）
    • 将组织按照外巩膜朝下的方向放置在圆形盖玻片上（厚度# 1.5，直径25mm；Warner Instruments, Hamden, CT, USA），安装在封闭的金属腔室中（AttoFluor细胞腔，Molecular Probes，Eugene，OR，美国）
    • 对于成像，我们在配备有Nikon 25x/ NA1.1 Apo LWD水浸物镜的Eclipse Ti显微镜支架（Nikon Instruments， Melville，NY，美国）上使用了Nikon A1R-MP激光扫描系统
    • 用Chanmeon Vision II可调激光器（Coherent，USA）的860nm激光器激发SHG信号，并在700nm激发样品进行自发荧光成像。
    • 使用400-450nm带通滤光片，使用费反扫描检测器检测背向散射SHG发射以及自发荧光。
    • 860nm处的激光功率为60mW（占总功率的2.5%），而80MHz处的激光脉冲宽度为140fs
    • 像素停留时间为6.2、3、10-9s/像素
    • 图像分辨率为1024像素/线
    • 使用NIS Elements软件（Version 4.3，Nikon）自动完成图像捕获
    • 通过使用显微镜扫描组织（预览）并捕获组织在整个图像视野中的可视化且不重叠的组织来选择捕获图像的区域
    • 对于浓度依赖性的比较研究，将每个图像上的深度调整为距图像约10-15 lm
    • 巩膜上层盖玻片还被用于"三明治"方法，以最大程度地减少组织不规则性，例如"褶皱或皱纹"，如果存在不同深度，则可以在图像上形成明显较暗的区域。
  • 对图形进行像素密度和纤维束"波纹度"分析。
    • 图片分析使用Fiji软件
    • 通过绘制直方图并取其平均值，从每个图像中获得像素密度，作为信号亮度的反应。
    • 然后检查了处理样品和对照样品之间的平均像素密度值的差异
    • 另外，使用从心血管文献采用的方法对波纹度进行了分析，该方法使用Fiji软件的Neuron J插件
    • 端到端的纤维长度基于鼠标控制的绘图工具获取，其中包含单个焦平面的图像
    • 然后测量距被追踪纤维的每一端的直线距离，并将其表示为线性距离
    • 再此基础上定义波纹度%：波纹度%=（波纹度[SMG]-1）/（波纹度[Control]-1），其中，波纹度[] = 长度[曲线]/长度[线性]
    • 在分析的重复上，每个独立样品，每个交联至少拍摄10张图像进行分析。
    • 每张图像内进行10次纤维测量，并针对没中交联条件评估10个图像
    • 对于每个图像，首先将10个光纤测量值平均。
    • 然后将10张图像的值取平均值，进行统计分析。
    • SHG测试的样图
      
  • 使用热变性（Tm）温度确认交联作用。
• 结果：
  • 治疗性组织交联定位研究表明，交联变化发生在注射部位和相邻部位。
  • 二次谐波产生信号揭示了大的纤维状胶原 束状结构，显示出不同程度的起伏。
  • 直方图显示400nM SMG中的信号增加超过40mM的6倍。
  • 这相当于400nM的δTM=13摄氏度，而40mM的δTm=4摄氏度
  • 波纹密度分析表明，由于SMG CXL，纤维直度增加
• 结论：
  • 通过SMG巩膜组织交联改变了二次谐波产生信号强度和纤维束波纹度。
  • 这些变化提供了对由治疗性交联技术引起的大分子变化的见解，并且可以提供一种评估由巩膜交联疗法引起的结缔组织蛋白变化的方法
• 文献来源：
  • doi:https://doi.org/10.1167/iovs.16-20241

IL-33信号控制铁循环性巨噬细胞的发育

• 脾脏的红髓巨噬细胞（RPM）有助于红细胞的动态平衡，是铁循环所必需的。
• 血红素诱导单核细胞衍生的巨噬细胞SPIC转录因子的表达，并促进其分化为RPM前体。
• 但是区分成熟RPM的要求仍然未知。
• 本文中，研究人员证明IL-33与红细胞相关，并与血红素共同作用，通过激活MyD88衔接蛋白和IL-33受体IL1RL1下游的ERK1/2激酶来促进成熟RPM的生成。
• 缺乏IL-33和IL1RL1的小鼠显示出不良的铁循环并增加的脾脏的铁沉积
• 基因表达和染色质可及性研究表明，在前RPM的发展过程中，IL-33信号下游的GATA转录因子发挥了作用，该前RPM保留到了分化为RPM的全部潜力
• 因此，IL-33指导了RPM的发育，作为对生理性红细胞损伤的反应，对铁的循环利用和铁的稳态具有重要意义。
• 文献来源：
  • PMID：32272082

脂质-小滴形成驱动气道炎症中的致病性2型固有淋巴细胞

• 先天性淋巴细胞ILC在屏障免疫的控制和维持中起着重要作用。
• 但是，ILC的慢性活化导致免疫介导的病理状态。
• 本文中，研究人员展示了组织驻留的ILC2s慢性激活后表现出独特的代谢特征
• 在过敏原引起的气道炎症中，ILC2s增加了对其外部脂质和葡萄糖的摄取
• 外部获得的脂肪酸瞬时存储在脂质小滴中，并转化为磷脂以促进ILC2的增殖
• 该代谢程序有IL-33印记，并受基因Pparg和Dgat1调控，这两个基因均受葡萄糖可利用性和mTOR信号转导的控制
• 通过给小鼠提供生酮饮食来限制饮食中的葡萄糖，这会通过损伤脂肪酸代谢和脂质滴的形成而大大消除ILC2介导的气道炎症
• 总之，这些结果表明，致病性iLC2反应需要脂质代谢，并提示生酮饮食可以确定为治疗气道炎症的有效干预策略
• 文献来源
  • PMID：32268121

年轻健康眼睛中视乳头周围脉络膜厚度和镶嵌程度（Degree of Tessellation）之间的关系

• 目的：
  • 确定视乳头脉络膜厚度（ppCT）和正常眼睛的眼底棋盘状分布的程度和分布之间的关系
• 方法：
  • 对118名年轻健康志愿者的右眼进行前瞻性、观察性、横断面研究。
  • 彩色眼底照片（CFP）中的镶嵌细分的主观度分为三类：同一部门中的非镶嵌细分（NT）、弱镶嵌细分（WT）、强镶嵌细分（ST）
  • 使用CFP的红绿蓝强度平均值计算为TFI = （R-G）/（R+G+B）的曲面细分眼底指数（TFI）指定曲面细分的客观程度
  • 分析三个细分组的ppCT和TFI差异
  • 确定TFI和ppCT之间的相关性
• 结果：
  • 受试者平均年龄为25.8岁，平均眼轴长度为25.5mm
  • 主观分类的评分者间一致性很高，Fleiss Kappa为0.71
  • 在所有位置中，具有较高棋盘形化程度的眼睛中的ppCT显著变薄（P < 0.05）
  • 除鼻和上鼻膜外，所有部位的TFIs均与ppCTs显著负相关（r=-0.44-0.24， P< 0.05）
• 结论：
  • 在年轻健康的眼睛中，视乳头周围镶嵌的程度与ppCT显著相关，并且个体和地域差异很大。
• 文献来源
  • PMID: 32248408

阻断升高的p38 MAPK可恢复老年人的红细胞增多和炎症消退

• 年龄的增加会改变先天免疫介导的反应；但是人类这些变化的基础机制尚不完全清楚
• 使用人类急性炎症的皮肤模型，我们发现，尽管年轻人和老年人之间的炎症发作相似，但是老年人的笑容阶段受到严重损害。
• 这事由于T细胞免疫球蛋白粘蛋白受体4（TIM-4）的减少引起的，TIM-4是在巨噬细胞上表达的磷脂酰受体，能够吞噬凋亡小体，及所谓的胞吞作用
• 老年个体TIM-4减少是由于巨噬细胞p38 MAPK活性升高引起的。
• 对老年个体口服活性p38抑制剂可挽救TIM-4表达，清楚凋亡小体并恢复巨噬细胞分辨表型
• 因此，抑制老年人p38可以是他们的分辨力恢复，使其与年轻人更为相似
• 这是在人类中鉴定出的首个已成功逆转的分辨缺陷，从而凸显了靶向分辨生物学治疗慢性炎症驱动疾病的易处理性
• 文献来源
  • PMID：32251403

Semaphorin 3F信号可将中性粒细胞主动保留在炎症部位

• 中性粒细胞炎症是很多疾病发病机制的核心，例如在慢阻肺中，对组织中性粒细胞的保留机制仍知之甚少。
• 最新的证据提示，轴突指导因子可以调节髓系细胞的募集，中性粒细胞可以调节3类Semaphorin（SEMA3F）的表达，因此，在本文中研究人员探索了SEMA3F在发炎组织中炎性细胞滞留的作用。
• 研究人员观察到，中性粒细胞在响应促炎介质和募集入发炎的肺后上调SEMA3F。
• 在中性粒细胞炎症的斑马鱼尾巴损伤和小鼠急性肺损伤模型中，SEMA3F的过表达均会延缓炎症的消退，并使中性粒细胞的迁移速度降低、保留在组织中。
• 相反，SEMA3F的组成性丧失，加速了中性粒细胞从鱼尾巴损伤部位的逸出，而小鼠SEMA3F的中性粒细胞特异性缺失导致中性粒细胞更快速地通过气道转运，并显著减少了中性粒细胞的溶解反应的时间
• 丝状（F-）肌动蛋白的研究随后显示了SEMA3F介导的保留与F-激动蛋白的拆卸有关。
• 总之，SEMA3F信号传导可主动调节受伤组织中的中性粒细胞保留，并影响中性粒细胞的清除和炎症消退。
• 文献来源：
  • PMID: 32191647

胃组织中细菌诱导的2型先天淋巴样细胞通过IgA提供免疫保护

• 肠道菌群在局部和全身形成并指导免疫系统的发展，但是人们对胃中的共生微生物是否会影响免疫微环境知之甚少。
• 在本文中，研究人员报道了ILC2s是胃里主要的ILC亚型，并表明它们的稳态和效应子功能受到局部共生环境的调节。
• 微生物在胃组织中引起IL-17和IL-33的产生，进而触发了ILC2的繁殖和激活。
• 幽门螺杆菌感染后循序诱导胃ILC2
• ILC2衍生的IL-5导致了IgA的产生，后者可以在无特定病原体和幽门螺杆菌感染的小鼠中覆盖胃细菌。
• 据此，研究人员认为共生微生物调节了ILC2依赖的IgA反应，该反应通过消除被IgA包被的细菌实现为胃的保护，这些细菌包括病原性的幽门螺杆菌
• 文献来源
  • PMID: 32240600

IL-12家族的免疫生物学：发现的空间（二）

背景

• 细胞因子是一系列稳态和炎症过程的关键调节剂。
• 为了实现这一目标，这些因子可以直接影响非造血细胞、介导对微生物攻击的抵抗力并增强耐受机制的淋巴细胞和辅助细胞群体。
• 基于细胞因子的结构生物学和相关的信号转导途径，他们被分为不同的组
  • 例如，IL-1和TNF超家族主要利用NF-κB信号，而I类学细胞生成素家族成员则利用JAK-STAT转录
  • 本组细胞因子包括IFN，它们的受体复合物中含有共同的γ链，除了IFN之外，还包括IL-6、IL-12、IL23和IL-27，这些因子是本文综述的重点。
  • IL-6和IL-12家族已经被发现了50多年了，无论是学界还是业界的研究人员都做出了重要贡献，也证明了这些细胞因子的重要性
• 现有的研究表明，使用鼠模型获得的发现可以转化为新疗法，并说明了基础研究对改善人类健康的效用
• IL-6家族包括经典的成员IL-6、IL-11、IL-27、白血病抑制因子（LeuKemia Inhibitor Factor, LIF）、睫状神经营养因子（Ciliary Neurotrophic Facoor，CNTF）、心肌营养因子样细胞因子/细胞因子样因子-1（CLC/CLF）、心肌营养蛋白、神经生成素和抑制素M
• 这些细胞因子的受体包含独特的链，这个链可以提供特异性，除了这个链之外还有共同的gp130链，后者介导通过JAK-STAT途径的信号传递
• IL-31、IL-12和IL-23在结构上与此家族相关，并利用gp130的同系物作为其受体复合物的一部分，这种gp130的同系物也能通过JAK-STAT途径传递信号。
• 在大多数情况下，单链的分泌型细胞因子与细胞表面的同型或异型二聚体结合以启动信号转导。
• 这个过程提供了一个原理，这个原理可以帮助我们理解众所周知的异源二聚体IL-12、IL23和IL-27的进化
• 尽管本综述的重点是IL-6、IL-12、IL-23和IL-27，但是上述的这些原则也为我们提供了有关IL-35和IL-39家族异源二聚体的观点

快速核NETs形成对金黄色葡萄球菌反应的新机制

• NET是覆盖有抗菌分子的DNA的网，构成了新的固有免疫防御的杀伤机制。
• 已有文献报道，NETs需要长达3-4小时的时间才能通过依赖于氧化剂的事件形成，该事件需要中性粒细胞的溶解性死亡。
• 在本研究中，研究人员描述了中性粒细胞通过新的NETs形成过程对金黄色葡萄球菌有独特的反应，该过程不需要是中性粒细胞溶解甚至不需要破坏质膜。
• 在这个过程中，首先是多叶核迅速变圆并凝聚。
  • 研究人员观察到内、外核膜的分离以及囊泡的出芽，分离的膜和囊泡中充满了核DNA。
  • 囊泡完整地挤出到细胞外空间，在那里他们破裂，染色质被释放。
  • 这整个过程是通过独特的、非常快速的（5-60min）、与氧化剂无关的机制发生的。
  • 线粒体DNA很少参与构建的这些NETs。
• 他们确实具有有限的蛋白水解活性，并且能够杀死金黄色葡萄球菌。
• 随着时间延后，和被膜破裂，DNA可能会充满细胞质，以便以后产生溶解的NETs，但这与早期的囊泡释放机制不同。
• 在具有NETs诱导活性的上清液中鉴定出Panton-Valentine白细胞抑制素、自溶素和脂肪酶，其中诱导NETs的主要诱导剂是Panton-Valentine白细胞抑制素
• 本文描述了一种新的NET发生机制，该机制非常迅速，有助于捕获和杀死金黄色葡萄球菌。
• 文献来源：
  • PMID: 21098229
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1000675

IL-12家族的免疫生物学：发现的空间

• 摘要
  • IL-6及其受体亚基的发现为了解一组相关细胞因子IL-12、IL-23和IL-27的生物学特性奠定了基础。
  • 这些家族成员利用共同的受体和细胞因子亚基影响癌症、感染和炎症性疾病的预后。
  • 因此，他们生物学许多方面的特性都已经成为治疗的靶标。
  • 在本文中，我们回顾了该领域的标志性发现，该家族固有的组合生物学以及患者的数据库如何强调这些途径在人类疾病中的关键作用。
  • 我们提出了重大的知识空白，包括来自这些细胞因子的相似信号如何介导不同的结果，并讨论了对IL-12家族生物学的更好理解如何提供新的治疗机会。

但愿这次是真的转折了

意大利新发病例的数量有了一次轻微的下降。

可能还需要观察确认

但愿这次是真的转折了

多巴胺能药物对白化豚鼠（Cavia Porcellus）自然近视进展的影响

• 目的：
  • 多巴胺能信号的破坏与白化病的眼部发育有关，有研究显示，视网膜多巴胺是动物模型中出生后眼睛生长和近视的主要调节剂。
  • 研究多巴胺能药物是否会影响进行性近视，而这种近视可能发生在没有实验室性视觉操作的白化豚鼠中。
• 方法：
  • 选择两周大的白化豚鼠作为近视小鼠，其屈光误差[RE]介于-2至-10屈光度[D]。
  • 对这些实验小鼠进行一下处理：
    • 单侧球周注射
      • 阿扑吗啡（非选择性多巴胺受体激动剂）
        • 0、7.5， 25、75、250、750和2500 ng； n = 112
      • SKF38393（D1类激动剂）
        • 0、10、100、1000 ng； n = 63
      • SCH23390（D1类拮抗剂）
        • 0、2500 ng； n = 63）。 n = 27
      • 喹吡罗（D2类激动剂）
        • 0、10、100、1000 ng； n = 58
      • 舒必利（D2类拮抗剂）
        • 0、2500 ng； n = 24
    • 每天一次，持续4周。
    • 为注射组（n=19）作为对照组
  • 在治疗前，治疗后2周和4周后，分别使用偏心红外红外视网膜检影法和A扫描超声检查，在没有睫状肌麻痹或全身麻醉的情况下测量眼睛的屈光状态和眼轴尺寸。
  • 根据需要，通过配对t检验或2次重复测量ANOVA分析主要药物作用。
• 结果：
  • 相对高剂量（250和750 ng）的阿扑吗啡，100 ng（D1样激动剂）的SKF38393和2500 ng（D2样拮抗剂）的舒必利抑制了自发性近视的自然发生发展，但较低剂量的阿扑吗啡（25 ng），喹吡罗100 ng（D2样激动剂）和SCH23390 2500 ng（D1样拮抗剂）则促进的发展。
  • 所有药物主要影响玻璃体腔的深度，而不是前节的尺寸。
• 结论：
  • D1样受体的激活抑制，而D2样受体的激活则促进进行性近视。
  • 拮抗剂的强大作用表明这些白化病患者的眼中多巴胺受体可能处于部分兴奋的慢性状态。
  • 负责这些作用的受体的确切位置和身份仍有待确定。
• 文献来源：
  • PMID: 25270191
  • DOI: 10.1167/iovs.14-14294

多巴胺D2受体的激活对于C57BL/6小鼠形觉剥夺性近视的形成至关重要

• 目的：
  • 本研究使用多巴胺D2受体（D2R）敲除（KO）小鼠来研究D2R活性在形觉剥夺性近视（FDM）发生中的作用。
  • 全身应用D2R拮抗剂Spipiride炎症D2R在FDM发展用的作用
• 方法：
  • 对D2R KO和WT C57BL/6小鼠进行FDM
  • 野生型小鼠腹腔注射Spipiride（8mg/kg/day），持续4周。
  • 在实验的第4周测量体重，屈光度，角膜曲率半径和眼轴成分
  • 对实验组和对照组之间所有的眼参数的差异进行统计学比较。
• 结果：
  • 与WT同窝对照相比，
    • D2R KO小鼠形觉剥夺性近视显著减少
      • FD-KO眼间差异为-2.12±0.91屈光度[D]
      • FD-WT为95.35±0.83D
      • P = 0.014
    • 较小的玻璃体腔深度
      • 0.008±0.006mm
      • 0.026±0.006mm
      • P = 0.044
    • 轴向长度
      • -0.001±0.007mm
      • 0.027±0.008mm
      • P = 0.007
  • 与对照相比，应用Spipiride处理的动物FDM减毒
    • FDM
      • FD-舒必利为-2.01±0.31 D，
      • 而FD-DMSO为-4.06±0.30 D，
      • P <0.001，
    • 玻璃体腔的生长受阻深度
      • -0.001±0.006 vs.0.022±0.004 mm
      • P = 0.003
    • 轴向长度
      • -0.004±0.007 vs.0.027±0.005 mm
      • P = 0.001）
• 结论：
  • D2R的遗传和药理失活减弱了小鼠的FDM发育，表明多巴胺作用于D2R似乎促进了C57BL/6小鼠的FDM发育
  • 需要进一步的研究来证实选择性阻断视网膜D2R的动物模型的这些结果。

每日注射而不是连续注射阿扑吗啡抑制小鼠形觉剥夺性近视

• 目的：
  • 比较每日注射与连续输注非特异性多巴胺激动剂阿扑吗啡（APO）对正常产后小鼠和患有形觉剥夺性近视（FDM）的小鼠的屈光和眼部生长的影响。
• 方法：
  • 通过磨砂的护目镜遮盖左眼，并遮盖右眼（同伴），对C57BL/6小鼠进行单眼FD（或不进行单眼FD）。
  • 在产后第28至56天，两组均接受APO（5mg/kg/d）或赋形剂作为对照，每天腹内注射或通过微型泵连续皮下输注
  • 在这些处理之后，通过光学视网膜检影法测量双眼屈光度，并通过光学相干断层扫描术测量双眼的尺寸。
  • 记录了非FD小鼠的单眼视觉闪光视网膜电图。
• 结果：
  • 在正常小鼠中，每日注射或连续输注APO不会影响正常的产后屈光发育。
  • 然而，在FD组中，每天注射APO会减弱眼睛的生长，也减弱近视的发展，这反应在注射APO的小鼠与注射赋形剂对照的小鼠的差异上。
    • 屈光度：APO注射组为：-1.04±0.37（D）与赋形剂对照组相比（P < 0.05）;
    • 玻璃体腔深度：-0.002±0.005mm，而0.032±0.009mm（P< 0.05）
    • 轴向长度：0.000±0.005mm，而0.057±0.007mm（P< 0.05）。
  • 相比之下，连续的APO输注不能影响这些生物特征参数。
  • 每天注射APO可降低ERG的a波和b波振幅，而连续APO注射可增加这些反应。
• 结论：
  • 在单眼FD小鼠中，每天注射APO而不是连续输注可以减弱近视的发展
  • 因此，评估不同的多巴胺激动剂给药方式对于确定基于多巴胺的近视治疗方法非常重要。
• 文献来源：
  • PMID: 25744977
  • DOI: 10.1167/iovs.13-12361

腺瘤性息肉大肠突变导致小鼠近视发展

• 目的：
  • 在中国，涉及大部分人的近视发病问题正迅速成为一个非常严重的视力损害问题。
  • 因此，尝试描绘出近视的潜在机制将有显著地降低视力损害的并发症的可能性。
  • 在这方面，有研究显示家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者中存在哈马氏腺瘤性息肉病大肠杆菌（APC）突变的患者近视发生率较高。本研究旨在阐明这种可能的关联。
• 方法：
  • 确定APC Min小鼠产后屈光不正发展背后的相关生物学和生化参数是否与深入了解人类疾病的发病激励有关。
  • 使用偏心红外光折射（EIR）和定制的光学相干断层扫描（OCT）检查了APCMin小鼠和年龄匹配的野生型（WT）同窝出生后P28和P84之间的折射和生物特征。
• 结果：
  • 与野生型同窝仔相比，APCmin突变的小鼠在P84上发生近视（平均-4.64 D），这与玻璃体腔深度（VCD）增加有关。
  • 在这些小鼠中出现了其他变化
    • 视网膜和巩膜变化
    • 轴向长度缩短
    • 视网膜细胞增殖增加
    • 酪氨酸羟化酶（TH）的表达下降，TH是DA合成的限速酶
  • 在APCMin小鼠中，巩膜胶原原纤维的直径变得异质且组织不规则。
  • Western blot分析显示巩膜α-1I型胶原（col1α1）表达降低，而MMP2和MMP9 mRNA表达不变
• 结论：
  • 通过表征APCmin小鼠眼部发育的变化，为导致人类近视发展的潜在病理生理机制提供了新颖的见解。
• 文献来源：
  • PMID: 26495845
  • PMCID: PMC4619832
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0141144

玻璃体内给予6-OHDA研究视网膜多巴胺在C57BL/6小鼠屈光发育中的作用

• 目的：
  • 尽管长期以来，一直认为视网膜多巴胺（DA）与近视的发展有关，但目前的研究表明，患有形觉剥夺性近视的C57BL/6小鼠视网膜DA水平没有显著改变
  • 因此，本文开展的工作希望探索当通过6-OHDA给药降低视网膜DA水平时，能否干预该小鼠的屈光发育
• 方法：
  • 连续两天，将6-OHDA注射到P18小鼠的玻璃体中
  • 视网膜DA水平通过HPLC监测，TH水平通过定量蛋白质印记分析。
  • 为了选择能显著降低视网膜DA水平但对整体视网膜生理造成影响最小的、合适的6-OHDA剂量，进行了ERG分析。使用光折射测量仪屈光不正，并使用光学相干断层扫描和光角膜塑形术进行眼部生物测定。
• 结果：
  • 分别使用6.25μg和12.5μg的6-OHDA可以显著降低视网膜的DA和TH水平，但不会影响ERG的a波和b波振幅。
  • 在正常的视觉体验下，6-OHDA以剂量依赖的方式引起近视屈光移位。
  • 形觉剥夺在注射6-OHDA的眼睛中引起进一步的近视移位，但并未引起视网膜DA的进一步下降。
  • 6-OHDA的使用导致了较短的轴向长度和较陡的角膜，而形觉剥夺导致了较长的轴向长度，而没有改变角膜的曲率半径。
• 结论：
  • 降低视网膜DA水平导致了C57BL/6小鼠近视屈光改变，这主要是由于角膜变陡所致。
  • 除了用于形觉剥夺性近视的不依赖DA的机制外，在小鼠品系中，在正常实验条件下，平行存在一个依赖DA的机制是近视屈光移位的基础。