氧化应激介导的TXNIP丢失导致RPE功能障碍

韩国生物科学与生物技术研究所 (KRIBB) 生物治疗转化研究中心，Lee SH

视网膜色素上皮（RPE）的破坏，例如，通过氧化损伤，是年龄相关性黄斑变性（AMD）的常见因素。异常自噬也有助于AMD病理学，因为自噬维持RPE稳态以确保血视网膜屏障（BRB）完整性并保护光感受器。硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）通过抑制硫氧还蛋白还原能力在促进细胞氧化应激，进而受到活性氧水平的反向调节；然而，它在氧化应激诱导的RPE细胞功能障碍中的作用以及TXNIP与自噬之间的机制联系在很大程度上是未知的。

在本文中，研究人员观察到TXNIP表达在RPE细胞中在氧化应激下迅速下调，并且RPE细胞增殖减少。TXNIP敲低表明增殖的抑制是由TXNIP耗竭诱导的自噬通量引起的，通过核定位导致p53活化增加，进而增加AMPK磷酸化和活化。此外，TXNIP下调通过扰乱RPE细胞紧密连接破坏血视网膜屏障的完整性，通过Src激酶磷酸化在增加细胞的运动性。最终，研究人员发现TXNIP敲低上调了HIF-1α，导致RPE细胞分泌VEGF并刺激共培养的人视网膜微血管内皮细胞中的血管生成。这表明RPE细胞暴露与持续的氧化应激可能会促进脉络膜新生血管形成，这是另一种AMD病理学。

总之，这些发现揭示了TXNIP下调破坏RPE细胞功能从而加剧AMD发病机制的三种不同机制。因此，通过靶向TXNIP来增强或回复BRB完整性可作为预防或减轻AMD感官器损伤的有效治疗策略。

PMID: 31615975 PMCID: PMC6802648 DOI: 10.1038/s12276-019-0327-y