明亮的光线通过激活视网膜通路中的多巴胺D1受体信号来抑制形觉剥夺性近视的发展

• 目的
  • 明确特定的视网膜神经元细胞类型中，多巴胺受体D1（D1R）信号通路被强光（BL）激活是否有助于抑制小鼠形觉剥夺性近视。
• 方法
  • 模型
    • 分组
      • 形觉剥夺
      • 对照
    • 处理
      • 正常光
        • NL：100-200 lux
      • BL
        • 2500-5000 lux
  • 屈光变化评估
    • 偏心红外光折射仪
  • 眼轴评估
    • 光学相干层析成像技术
  • 每天腹腔内注射D1R拮抗剂SCH39166，评估BL是否通过D1R激活介导FDM发育的下降
  • 视网膜神经元类型的6个不同生物标志描绘了D1R表达的差异分布
  • c-Fos和磷酸化酪氨酸酶（p-TH）免疫荧光染色分别评估了D1R受体激活和多巴胺合成。
• 结果
  • 与NL发生的变化相比，连续4周（每天6 hrs）的强光照射
    • 减少FDM的发展
    • 降低FDM的形成
    • 减少眼球的伸长并将屈光转向远视
  • SCH39166的注射完全逆转BL对屈光和眼球伸长的抑制作用。
  • 明亮的光线增加了表达p-TH和c-Fos的细胞数量。
  • c-Fos+细胞的增加主要发生在D1R+双极细胞（BCs），尤其是D1R+ ON-BCs
• 结论：
  • 明亮的关会增加ON通路BC中的D1R活性，与NL中发生的及时移位和眼球伸长相比，它具有更少的近视移位和眼延伸。
  • 据此认为ON通路中D1R活性的增加有助于小鼠FDM发育的BL抑制。
• 文献来源：
  • PMID: 28431434
  • DOI: 10.1167/iovs.16-20402

NK细胞衍生的受到CIS负向调控的GM-CSF可增强炎症性关节炎

• 尽管人们日益认识到GM-CSF在自身免疫疾病中的重要性，但仍不清楚如何在炎症部位调节GM-CSF
• 使用GM-CSF命运报告小鼠，研究人员发现滑膜NK细胞在自身抗体介导的炎性关节炎中产生GM-CSF
• 滑膜NK细胞通过GM-CSF的产生促进嗜中性炎症细胞浸润和持续性关节炎，这是由于NK细胞的缺失或NK细胞中GM-CSF产生的特性消融，从而消除了疾病。
• GM-CSF的滑膜NK细胞产生是IL-18依赖性的。此外，我们表明，细胞因子诱导的含SH2的蛋白（CIS）在限制GM-CSF信号传中至关重要，不仅在炎症性关节炎期间，而且在实验性变应性脑脊髓炎（EAE，一种多发性樱花的小鼠模型）中。
• 据此认为，滑膜巨噬细胞，NK细胞和嗜中性粒细胞的细胞级联通过产生IL-18和GM-CSF介导持续的关节炎。
• 内源性的CIS为通过GM-CSF受体的信号传导提供了关键的刹车，这些发现为无菌组织炎症中的GM-CSF生物学提供了新的思路，并确定了一些潜在的治疗靶标。
• PMID: 32097462

I型干扰素病患者中USP18活性丧失导致纯合子STAT2功能获得性突变

• I型感染素病是单基因疾病，其特征在于I型干扰素（IFN-I）细胞因子活性增强。
• 遗传性的USP18和ISG15缺陷，可以通过阻止对IFN-1的晚期应答的调节，因而称为I型干扰素病的发病基础。
• 尤其是受到ISG15稳定的USP18在空间上阻碍了JAK1与IFN-1受体的IFNAR2亚基结合
• 研究人员报道了一名死于自身炎症的婴儿，这名婴儿的自身炎症由STAT2的纯合错义突变（R148Q）引发。
• 该突变是功能获得性的（GOF），它的功能是诱导对IFN-1的晚期而非早期应答
• 出人意料的是，该突变并未增强负责IFN-I以及基因诱导的含STAT2的转录复合物的内在活性。
• 相反，STAT2 R148Q变体是GOF，因为它无法将USP18适当地运输到IFNAR2,从而防止USP18负面调节对IFN-1的反应。
• STAT2 R148Q的纯合体代表遗传的USP18缺乏症的新型分子和临床表型，再加上遗传的ISG15缺乏症，定义了一组I型干扰素病，其特征是晚期细胞对IFN-1的反应调节受损。

感染通过炎性单核细胞损伤中枢神经系统最终导致脑膜移植

• 组织巨噬细胞一般认为是胚胎起源的，在稳态条件下也可以通过血液中的单核细胞补充某些组织中的巨噬细胞。
• 然而，对于炎症激发后浸润的单核细胞的驻留性和性质知之甚少。
• 中枢神经系统（CNS）的脑膜由密集的巨噬细胞网络组成，这些巨噬细胞起着驻留免疫哨兵的作用
• 研究显示，病毒感染后的淋巴细胞性脉络膜脑膜炎中，脑膜常驻巨噬细胞（MM）获得了病毒抗原并直接与浸润的细胞毒性T淋巴细胞相互作用，从而导致巨噬细胞耗竭。
• 与此同时，脑膜中出现炎性单核细胞浸润，这些细胞是被移植到脑膜Niche中的，并且它们在病毒清除后还将在原位存在数月之久
• 这种植入导致MMs库中干扰素-γ依赖性的功能改变，这些改变包括细菌和免疫调节传感器的丧失。
• 总的来说，这些数据表明，在炎性攻击后，外周单核细胞可以移植到脑膜，使免疫功能的长期缺陷印在隔室上。
• PMID: 30886419；PMCID: PMC6481670；DOI: 10.1038/s41590-019-0344-y

浆细胞是衰老骨髓中增强骨髓生成的专一性效应器

• 衰老会导致骨髓生成增加，这与髓样白血病的发生率增加和髓养抑制性细胞的产生有关
• 在本文中，作者检查了浆细胞（PCs）是否能促进骨髓年龄相关性的生成增加
  • 因为PCs具有免疫调节功能并且在骨髓中保持隔离。
• 在衰老的BM中PCs的数目增加，并且他们中炎性细胞因子和病原体传感器的编码基因高表达。
• 抗体介导的老年小鼠PCs消耗减少了幼年动物中偏向骨髓的造血干细胞和成熟髓系细胞的数量，但淋巴细胞生成并未恢复活力，表明多余的机制抑制了这一过程。
• PCs还调节了BM基质细胞中炎症因子的产生，并且用细胞因子IL-1和TNF-α的抑制剂破坏了PC基质细胞回路，从而减缓了老年小鼠的骨髓生成。
• 因此，与年龄相关的骨髓生成增加是有PCs编排的炎症网络驱动的。
• PMID: 31303400；PMCID: PMC6703913

自噬在由烟曲霉菌感染的真菌性角膜炎的天然免疫反应中的作用

• 目的：
  • 确定自噬现象在曲霉感染引起的真菌性角膜炎中的天然免疫反应中的作用。
• 方法：
  • 通过透射电子显微镜（TEM）观察从FK患者和FK小鼠获得的角膜样品
  • 通过WesternBlot检测烟曲霉菌感染的C57BL/6小鼠角膜中自噬相关蛋白LC3B-II、Beclin-1、LAMP-1和p62的表达情况
  • 用自噬抑制剂3-MA、氯喹（CQ）或诱导剂雷帕霉素处理后，通过Western Blot检测自噬相关蛋白。
  • 在裂隙灯下观察角膜并拍照，而后，用苏木精和曙红染色观察其病理变化
  • 通过免疫荧光染色标记并分析中性粒细胞，并在TEM下观察
  • 通过泥RT-PCR和Western Blot 检测CXCL-1、IL-1β、HMGB-1、IL-18、TNF-α和IL-10的水平
  • 检测并照相真菌负荷的定量。
• 结果：
  • TEM观察显示无论是患者还是小鼠角膜组织中都有自噬体累积
  • 真菌感染后，角膜中LC3B-II、Beclin-1和LAMP-1的表达升高，而p62降低。
  • 3-MA或CQ治疗和上调临床评分、病理变化以及除IL-10以外的CXCL-1、IL-1β、HMGB1、IL-18和TNF-α的表达
  • 在用3-MA或CQ处理的角膜中，PMN的形态发生了变化，PMN募集增加，而雷帕霉素则减少了对角膜炎的炎症反应
  • 上述结果具有统计学意义。
• 结论：
  • 烟曲霉感染增加了角膜自噬的表达。
  • 自噬在对烟曲酶性角膜炎的固有免疫反应中其抗炎作用
• PMID: 32084267

USP22通过MED1抑制组蛋白H2A单泛素化来控制iNKT免疫

• 有研究显示，泛素途径可以调节iNKT细胞免疫力，但尚未鉴定处参与此过程的去泛素化酶。
• 在本文中，研究人员发现泛素特异性肽酶22（USP22）在iNKT细胞的早期发育阶段1中高表达。
• USP22缺乏会以细胞内在的方式组织iNKT细胞的发育，是其不能从发育的阶段1过度到阶段2
• USP22抑制作用还可以减少iNKT17和iNKT1的分化，但是有利于iNKT2的分化，但不会改变常规T细胞的活化和分化。
• USP22可以和介导复合物亚基1（MED1）相互作用，后者是参与iNKT细胞发育的转录共激活因子。
• 有趣的是，当与MED1相互作用时，USP22不能作为去泛素化酶来抑制MED1泛素化以使其稳定。
• 相反，USP22通过去泛素化组蛋白H2A而不是H2B单泛素化来增强MED1对IL-2Rβ和T-bet基因表达的功能
• 基于上述现象，研究人员认为，USP22介导的组蛋白H2A去泛素化可微调MED1转录激活，这一过程是控制iNKT发育和功能的先前未被识别的分子机制。
• PMID: 32069354