Egr-1 mRNA表达是哺乳动物眼部生长方向的标志

• 目的：
  
  • 直接早期基因Egr-1被认为是介导异常眼部生长的途径的一部分。
    
  • 本研究调查了哺乳动物视网膜中Egr-1的mRNA表达水平是否受到不同程度的调节，这取决于眼睛生长的方向。
    眼睛生长的方向（Direction of ocular growth）应该怎么理解？
• 方法：
  
  • 为了诱导加速生长和近视，豚鼠在4-11日龄期间在一只眼睛上佩戴-5D镜片。
    
  • 为了诱导抑制生长，在-5D镜片佩戴7天后取下镜片，让眼睛从近视中恢复3天
    
  • 随后评估眼部参数和Egr-1 mRNA水平，并与未经处理的同侧眼睛和未经处理的同窝仔的眼睛进行比较。
    
  • 通过在24小时周期内每4小时进行一次测量，还确定了另外18值动物中Egr-1 mRNA水平可能的昼夜节律变化
    
• 结果：
  
  • 对-5D透镜的补偿在7 Day 发生
    
  • 在5只高度近视眼中，视网膜中的Egr-1 mRNA水平相对于对侧对照（51%）和年龄匹配的未治疗（47%）眼显著下调。
    
  • 移除-5D透镜三天后，眼睛已从近视中恢复，Egr-1 mRNA的水平相对于对侧和未治疗眼睛显著升高
    
  • 从昼夜节律看，正常的Egr-1 mRNA表达在中午高于午夜。
    
  • 免疫标记在内核和神经节细胞层的细胞体中显示出强烈的Egr-1。
    
• 结论：
  
  • 哺乳动物视网膜中的Egr-1 mRNA水平显示出对相反的眼部生长刺激的双向持续反应。
    
  • 这表明视网膜Egr-1可能作为不同物种眼睛生长方向的信号
    
 

对比敏感度与单纯性早期高度近视眼脉络膜视网膜厚度和血管密度有关

• 目的：
  
  • 评价单纯性早期高度近视患者的对比敏感度功能（Contrast Sensitivity function，CSF）、脉络膜视网膜厚度和血管密度及其关系。
    
• 方法：
  
  • 本研究招募了81名年轻志愿者。他们被氛围单纯高度近视组（sHM，n=51）和中低度近视组（对照组，n = 30）。
    
  • 用qCSF方法测量最佳校正下的单眼CSF。
    
  • 使用OCT测量视网膜浅层和深层血管密度、视网膜内外厚度和脉络膜厚度。
    
• 结果：
  
  • 对对照组相比，sHM组的log CSF下面积（AULCSF）和截止空间频率（Cutoff SF）显著降低。
    
  • sHM组中心凹旁和中心凹周围视网膜厚度、深部血管密度和脉络膜厚度也显著降低
    
  • 多元回归分析显示，AULCSF与视网膜深部血管密度、中心凹旁和中心凹周围区域的视网膜外层厚度显著相关
    
• 结论
  
  • 与低至中度近视眼相比，单纯高度近视患者的视网膜和脉络膜厚度较薄，视网膜血管密度较低，对比敏感度降低。
    
  • 此外，脑脊液与脉络膜视网膜结构和脉管系统的测量值相关。
    
  • 结果表明，脑脊液是单纯性早期高度近视的敏感功能终点。
    
 

CAVS-巨噬细胞-炎症小体

老年钙化性主动脉狭窄（CAVS）是主动脉瓣耶退行性纤维化、增厚和严重钙化导致瓣膜结构和功能异常的常见疾病。
由于人口老龄化加剧，该病的发病率不断上升，75岁以上人群的发病率2.8%。
迄今为止，尚无药物可以预防或延缓CAVS的发生或发展，主动脉办置换术仍然是重度CAVS的唯一有效治疗方法。
在初始阶段，由机械压力和氧化脂质沉积等因素引起的瓣膜内皮损伤会引发炎性单核细胞/巨噬细胞的募集。
使用巨噬细胞靶向分子成像，研究人员发现巨噬细胞负荷与早期心血管钙化程度呈正相关。
活化的先天免疫细胞主要参与加速纤维化和钙化。
瓣膜间质细胞（VIC）是参与生物矿化过程中的主要细胞成分，其增殖和凋亡在患病瓣膜中失衡。
钙化是由VIC分化成肌成纤维细胞和成骨细胞样细胞引起的。
由转化生长因子β1（TGF-β1）激活的肌成纤维细胞样VIC科增强平滑肌α-肌动蛋白（α-SMA）和钙粘蛋白-11（CDH11）的表达，从而导致广泛的致病性细胞外基质重塑并分别赋予细胞间强烈的张力和收缩性。
这导致随后的细胞凋亡介导的细胞死亡和钙化结节的形成。
因此，营养不良性钙化是结缔组织退化的被动过程。
此外，来自VIC和经历EMT（内皮到间充质转化）的内皮细胞的活化肌成纤维细胞会积极分泌胶原蛋白、透明脂酸和其他细胞外基质（ECM）成分，从而导致瓣膜纤维化。
另一方面，成骨转录因子Runt相关转录因子2（RUNX2）的核转为启动了瓣膜间质细胞向成骨细胞的表型转变。
骨形态发生蛋白-2（BMP-2）和分泌蛋白呈酸性其富含半胱氨酸（Sparc，又称骨连接蛋白）。他们是成骨标志物，也具有促进钙沉积和成骨细胞分化和存活的能力。
成骨钙化是异常组织修复驱动异位骨形成的活跃过程。

浸润瓣膜的单核细胞/巨噬细胞可以分泌多种细胞因子来调节上述两种分化途径的启动，促使主动脉瓣钙化进入增殖期。
为应对各种微环境变化，巨噬细胞表现出功能可塑性，并可以改变其异源性免疫表型：M样巨噬细胞（经典激活的巨噬细胞）或M2样巨噬细胞（交替激活的巨噬细胞），对瓣膜钙化的发病基质可能有害或有益。
CD11c是M1巨噬细胞的表面标志物，可响应IFN-γ和LPS激活产生高水平的IL-1β、TNF-α、诱导性NOS（iNOS）和IL-12.
然而，CD206和抗炎性M2样巨噬细胞的标志物，科分泌IL-10和TGF-β。
在患者主动脉瓣中，CD11c+M1巨噬细胞是主要的免疫表型。
在体外，M1巨噬细胞分泌的TNF-α和IL-1β使肌成纤维细胞失活，促进VIC的成骨样激活，IL-6进一步促进向成骨细胞样表型的分化。
此外，钙化主动脉瓣中M2巨噬细胞数量显著增加，主要集中在瓣叶的海绵体中，相关抗炎细胞因子TGF-β和IL-10的表达上调。
M2条件培养基维持肌成纤维细胞活化，但不促进VIC的成骨细胞样分化。
巨噬细胞的活化表型调节VIC的成骨/营养不良性钙化机制。

NLR家族Pyrin结构域-3（NLRP3）炎症小体是一种多蛋白复合物，主要在单核细胞和巨噬细胞中表达。
作为先天免疫的主要组成部分，它通过病原体相关分子模式损伤相关分子模式参与病原体的清除。
NLRP3信号通路的激活募集并激活Caspase-1以切割IL-1β和IL-18前体，而分泌成熟的细胞因子IL-1β和IL-18，在全身炎症中起关键作用。
研究报告称，沉默NLRP3或Caspase-1可促进小胶质细胞活化为M2表型，从而减轻阿尔茨海默病。
除了NLRP3炎症小体参与M1/M2巨噬细胞表型的调控外，NLRP3炎症小体的激活和失调与心血管疾病密切相关，在动脉粥样硬化的免疫微环境中发挥着举足轻重的作用。
致动脉粥样硬化的危险因素触发了瓣膜钙化的早期阶段，因此瓣膜钙化被认为是由于类似于动魔粥样硬化的免疫炎症过程发生地。
NLRP3在患者的板块冰面中表达显著增加。
局部以氧化低密度脂蛋白（oxLDL）和胆固醇晶体（CCs）触发巨噬细胞激活NLRP3炎性小体，并通过补体系统分泌IL-1β和iL-18，以应对溶酶体损伤。
据报道，一种抗炎化合物可抑制VIC中的NLRP3炎性体激活，从而在体外预防CAVS。
在体内，NLRP3信号通路对CAVS发生和进展的影响和机制尚未见报道。
目前尚不清楚NLRP3信号通路如何调节CAVS中的巨噬细胞极化和ViCs分化。

阻断NLRP3炎症小体可减少钙化主动脉瓣狭窄小鼠模型中的成骨钙化和M1巨噬细胞极化

• 背景和目的：
  
  • 在钙化主动脉狭窄（CAVS）中，浸润瓣膜的活化天线免疫细胞及其分泌的细胞因子驱动瓣膜间质细胞分化为肌成纤维细胞和成骨细胞表型。
    
  • 在本项研究中，作者研究了CY-09对NLRP3的抑制如何减少主动脉狭窄和钙化
    
• 方法：
  
  • ApoE-/-小鼠连续42天给予高脂饮食24周，腹腔注射2.5mg/kg/day NLRP3抑制剂CY-09或不连续42天，儿对照组小鼠给予正常饮食。
    
  • 通过超声心动图检测瓣膜功能；通过Von Kossa染色评估钙化结节；钙化相关分子、炎症因子和流入瓣膜的白细胞通过以下方法评估：免疫组化、TUNEL测定和PCR
    
• 结果：
  
  • 用CY-09治疗的小鼠表现出主动脉瓣功能改善和瓣膜钙化沉积减少。
    
  • CY-09干预显著下调了狭窄瓣膜中NLRP3炎症小体通路分子NlRP3、Caspase-1和IL-1β以及成骨钙化标志物RUNX2、SPARC和BMP2的升高表达，而凋亡细胞和营养不良钙化标志物的数量CDH11和α-SMA没有显著变化。
    
  • NLRP3活性的抑制也降低了M1/M2巨噬细胞的比例，组织了巨噬细胞向M1表型的转变，并下调了促炎因子IL-1和TNF-α的水平
    
• 结论
  
  • 本研究提供了一个概念炎症——药物抑制NLRP3炎症小体是缓解主动脉瓣钙化和狭窄的可行策略 

慢性饮酒持续抑制下丘脑纹状体胆碱能神经元兴奋，从而损害认知灵活性

• 接触成瘾成瘾物质会损害灵活决策，认知灵活性由纹状体胆碱能中间神经元介导（Striatal Cholinergic Interneurons，CIN）介导。然而，长期饮酒如何通过CIN改变认知灵活性仍不清楚。
  
• 在近期的一项研究中，研究人员报告了长期饮酒和戒断会损害工具学习的可逆性。慢性饮酒和戒酒还导致兴奋性丘脑输入到CIN的长期（21天）减少和背内侧纹状体（DMS）中的CIN的暂停反应减少。众所周知，CIN可抑制表达多巴胺D1受体的中型多刺神经元（D1-MSN）中的谷氨酸能传递，但促进D2-MSN中的这种传递，这可能有助于灵活的行动。研究人员还发现长期饮酒会损害D1-MSN中CIN介导的抑制和D2-MSN中的促进作用。重要的是，体内光遗传学诱导DMS CIN中丘脑纹状体传输的长期增强作用挽救了究竟诱导的逆转学习缺陷。
  
• 这些结果表明，长期饮酒会降低DMS CIN的丘脑兴奋，损害其对MSN中谷氨酸能传递的调节，这可能导致酒精引起的认知灵活性受损，这些发现提供了酒精使用障碍患者不灵活的神经机制。
  
 

抑制ADAM17损害内皮细胞坏死性凋亡不组织转移

• 转移是癌症患者死亡的主要原因。
  
• 循环肿瘤细胞需要通过血管内皮层逃避不利循环来实现迁移，并在远处器官部位建立转移。
  
• 近期，研究人员将内皮细胞上的膜结合金属蛋白酶ADAM17鉴定为转移的关键驱动因素。
  
• 该研究表明TNFR1依赖性肿瘤细胞诱导的内皮细胞死亡、肿留细胞外渗和随后的专一性接种取决于内皮ADAM17的活性。
  
• 此外，该研究还揭示了ADAM17介导的TNFR1胞外域脱落和随后的γ分泌酶复合物加工是诱导TNF诱导的坏死性凋亡所必须的。
  
• 因此，内皮细胞中ADAM17的遗传消融以及ADAM17的短期药理学抑制可防止肺中长期转移的形成。
  
• 该研究的数据将ADAM17鉴定为花丝性凋亡的新型必需调节剂，并且是抗转移和晚期癌症治疗的新靶点。
  
• 文献来源
  
  • PMID:34919140
    
  • DOI:10.1084/jem.20201039
    
 

高度近视眼角膜生物特征及其与眼轴长度的关系

文献来源： PMID: 34896081 DOI: 10.1016/j.ajo.2021.11.031 目的： 表征高度轴向近视患者角膜参数的形态特征及其眼轴伸长的相关性 设计： 横断面比较研究 方法： 共299名高度近视眼（299名患者）和266只年龄和性别匹配的对照眼（266名患者）通过眼前节SS-OCT和IOL主控进行检查 获得中央角膜厚度（CCT）、最薄角膜厚度（TCT）、角膜体积（CV）和前、后、总角膜曲率（CC），并使用多元线性回归模型研究他们与AL的相关性。 结果： 高度近视患者的CCT、TCT、CV和前、后、总CC均小于对照组。 CCT、TCT和CV与AL呈持续下降趋势。 然而，当AL 小于26mm时，CC随AL迅速下降，当AL为26-28mm时，斜率下降。 长于28mm时，这种线性关联不存在。 多元线性回归显示CCT（β =-1.98，p = 0.007）、TCT（β =-1.63，p = 0.019）和CV（β =-0.13，p = 0.001）与AL相关。 当AL小于26mm（均 p < 0.001）和AL介于26mm至28mm之间（p < 0.005）时，前、后和总CC与AL呈负相关。 结论： 当AL小于28mm时，CC降低可作为近视的屈光补偿。 当时，当AL大于28mm时，这种效果不存在。 对于高度近视患者的人工晶体计算，应考虑角膜曲率的特殊分布。