CAVS-巨噬细胞-炎症小体

老年钙化性主动脉狭窄（CAVS）是主动脉瓣耶退行性纤维化、增厚和严重钙化导致瓣膜结构和功能异常的常见疾病。
由于人口老龄化加剧，该病的发病率不断上升，75岁以上人群的发病率2.8%。
迄今为止，尚无药物可以预防或延缓CAVS的发生或发展，主动脉办置换术仍然是重度CAVS的唯一有效治疗方法。
在初始阶段，由机械压力和氧化脂质沉积等因素引起的瓣膜内皮损伤会引发炎性单核细胞/巨噬细胞的募集。
使用巨噬细胞靶向分子成像，研究人员发现巨噬细胞负荷与早期心血管钙化程度呈正相关。
活化的先天免疫细胞主要参与加速纤维化和钙化。
瓣膜间质细胞（VIC）是参与生物矿化过程中的主要细胞成分，其增殖和凋亡在患病瓣膜中失衡。
钙化是由VIC分化成肌成纤维细胞和成骨细胞样细胞引起的。
由转化生长因子β1（TGF-β1）激活的肌成纤维细胞样VIC科增强平滑肌α-肌动蛋白（α-SMA）和钙粘蛋白-11（CDH11）的表达，从而导致广泛的致病性细胞外基质重塑并分别赋予细胞间强烈的张力和收缩性。
这导致随后的细胞凋亡介导的细胞死亡和钙化结节的形成。
因此，营养不良性钙化是结缔组织退化的被动过程。
此外，来自VIC和经历EMT（内皮到间充质转化）的内皮细胞的活化肌成纤维细胞会积极分泌胶原蛋白、透明脂酸和其他细胞外基质（ECM）成分，从而导致瓣膜纤维化。
另一方面，成骨转录因子Runt相关转录因子2（RUNX2）的核转为启动了瓣膜间质细胞向成骨细胞的表型转变。
骨形态发生蛋白-2（BMP-2）和分泌蛋白呈酸性其富含半胱氨酸（Sparc，又称骨连接蛋白）。他们是成骨标志物，也具有促进钙沉积和成骨细胞分化和存活的能力。
成骨钙化是异常组织修复驱动异位骨形成的活跃过程。

浸润瓣膜的单核细胞/巨噬细胞可以分泌多种细胞因子来调节上述两种分化途径的启动，促使主动脉瓣钙化进入增殖期。
为应对各种微环境变化，巨噬细胞表现出功能可塑性，并可以改变其异源性免疫表型：M样巨噬细胞（经典激活的巨噬细胞）或M2样巨噬细胞（交替激活的巨噬细胞），对瓣膜钙化的发病基质可能有害或有益。
CD11c是M1巨噬细胞的表面标志物，可响应IFN-γ和LPS激活产生高水平的IL-1β、TNF-α、诱导性NOS（iNOS）和IL-12.
然而，CD206和抗炎性M2样巨噬细胞的标志物，科分泌IL-10和TGF-β。
在患者主动脉瓣中，CD11c+M1巨噬细胞是主要的免疫表型。
在体外，M1巨噬细胞分泌的TNF-α和IL-1β使肌成纤维细胞失活，促进VIC的成骨样激活，IL-6进一步促进向成骨细胞样表型的分化。
此外，钙化主动脉瓣中M2巨噬细胞数量显著增加，主要集中在瓣叶的海绵体中，相关抗炎细胞因子TGF-β和IL-10的表达上调。
M2条件培养基维持肌成纤维细胞活化，但不促进VIC的成骨细胞样分化。
巨噬细胞的活化表型调节VIC的成骨/营养不良性钙化机制。

NLR家族Pyrin结构域-3（NLRP3）炎症小体是一种多蛋白复合物，主要在单核细胞和巨噬细胞中表达。
作为先天免疫的主要组成部分，它通过病原体相关分子模式损伤相关分子模式参与病原体的清除。
NLRP3信号通路的激活募集并激活Caspase-1以切割IL-1β和IL-18前体，而分泌成熟的细胞因子IL-1β和IL-18，在全身炎症中起关键作用。
研究报告称，沉默NLRP3或Caspase-1可促进小胶质细胞活化为M2表型，从而减轻阿尔茨海默病。
除了NLRP3炎症小体参与M1/M2巨噬细胞表型的调控外，NLRP3炎症小体的激活和失调与心血管疾病密切相关，在动脉粥样硬化的免疫微环境中发挥着举足轻重的作用。
致动脉粥样硬化的危险因素触发了瓣膜钙化的早期阶段，因此瓣膜钙化被认为是由于类似于动魔粥样硬化的免疫炎症过程发生地。
NLRP3在患者的板块冰面中表达显著增加。
局部以氧化低密度脂蛋白（oxLDL）和胆固醇晶体（CCs）触发巨噬细胞激活NLRP3炎性小体，并通过补体系统分泌IL-1β和iL-18，以应对溶酶体损伤。
据报道，一种抗炎化合物可抑制VIC中的NLRP3炎性体激活，从而在体外预防CAVS。
在体内，NLRP3信号通路对CAVS发生和进展的影响和机制尚未见报道。
目前尚不清楚NLRP3信号通路如何调节CAVS中的巨噬细胞极化和ViCs分化。