ADRB2信号通过抑制HIF1α的自噬降增解强肝细胞癌（HCC）发展和索拉菲尼(Sorafenib)耐药

近年来越来越多可靠的证据提示交感神经尤其是肾上腺素能信号在肿瘤的发生、发展中发挥了必要作用。然而，其在肝细胞癌中的作用和机制尚不清楚

本研究

n  基于经典的二乙基亚硝胺（diethylnitrosamine）诱导的HCC小鼠模型观察肾上腺素在肝癌发生中的作用。

n  通过研究HCC细胞系的增殖、凋亡和克隆形成分析了ADRB2对HCC细胞系的抑制作用。

n  通过免疫印迹、免疫荧光、免疫沉淀反应研究ADRB2相关的自噬

n  在裸鼠体内检测ADRB2对索拉菲尼对癌症发生和抗癌功能的影响

n  利用免疫组化分析了150例人HCC样品中ADRB2、HIF1a的表达情况

通过上述研究，结果发现

n  肾上腺素可以增加DEN诱导的肝癌发生，而这种增加作用可以被ICI1188,551反转，ICI1188,551是ADRB2的拮抗剂

n  ADRB2信号在维持HCC细胞增殖和生存中也发挥了重要作用

n  ADRB2信号可以依赖Akt通路扰乱Bclin1/VPS34/Atg14复合物，进而负向调节自噬。自噬的抑制引起了HIF1α稳定性增加，而HIF1α重编程了HCC细胞糖代谢，使HCC细胞获得了索拉菲尼耐药性

n  通过ICI1188,551抑制或者采用敲除ADRB2基因的方法干扰ADRB2的功能，可以回复被抑制的自噬，HIF1α降解增加，一方面肿瘤的生长受到抑制，另一方面也增加了索拉菲尼的敏感性

n  最后在人类HCC标本中，ADRB2的表达和HIF1α正相关，并且和HCC的预后相关，这也进一步提示了之前动物实验和体内实验的正确性。

本研究提示ADRB2信号在HCC调节中的作用作用，考虑到ADRB2在HCC发展和索拉菲尼耐药中的重要作用，肾上腺素能受体的拮抗剂可以作为HCC和化学耐药的潜在治疗方案。

28日：高脂饮食和糖尿病对角膜上皮双向伤害感受器和冷温度感受器神经纤维末端的影响
背景
多项研究的证据都显示，角膜感觉神经分布受到多种病理状态的影响。然而，目前还没有已经发表的文章报道，病理条件对于不同神经纤维亚群的影响是否不一样？本文探讨了这种可能性，揭示了角膜上皮内的双向感受器和冷温度感受器在高脂饮食的小鼠和糖尿病小鼠中受到的影响不尽相同。

方法
本文的研究中，采用的高脂饮食含21%的脂肪和2%的胆固醇。实验组小鼠采用上述高脂饮食饲养40周，糖尿病组小鼠则是在高脂饮食15周后给予链唑霉素诱导糖尿病。用年龄匹配的小鼠给予高脂饮食作为对照。 所有的神经纤维采用潘神经元抗体（pan neuronal antibody）标记，两种神经纤维分别采用各自的抗体进行标记

双向伤害感受器神经纤维：transient receptor potential cation channel subfamily V, memeber 1 冷温度感受器神经纤维：transient receptor potential cation channel subfamily M, memeber 8

结果
高脂饮食和糖尿病小鼠角膜神经纤维减少的程度相似，并有一致的小神经纤维病变 重要的是，相比较于双向伤害感受器神经纤维两种处理都更显著的影响了上皮内的冷温度感受器纤维

结论
本文研究提示不同的神经亚群会被不同的病理过程影响

作者信息
本文由澳大利亚墨尔本大学解剖和神经科学系Jason J. Ivanusic课题组完成。 原地地址：这里

CCK8促进DCs向淋巴结实质的引流以启动过敏免疫反应

• 作者
  • Andrew D.Luster
  • 哈佛大学麻省医学院
  • aluster@mgh.harvard.edu
• 背景
  • 成熟树突状细胞（DCs）的向引流淋巴结（draining lymph node， dLN）的迁移主要依赖CCR7
  • 在过敏原暴露后CD301b+ DCs需要向dLN迁移，这些向dLN迁移的CD301b+ DCs对于Th2的分化是不可或缺的
• 结果
  • 过敏原暴露后CD301b+ DCs的CCR7表达没有显著上调，而是依赖另一个趋化信号CCR8
    • CCR8和它的配体CCL8介导CD301b+ DCs离开被膜下淋巴窦（subcapsular sinus， SCS）进入淋巴结实质
  • 过敏原暴露后，滤泡间的CD169+SIGN-R1+巨噬细胞产生CCL8，CCL8在CCL21的协同下依赖Src激酶促进CD301b+DC迁移
  • 在CCR8缺陷小鼠，CD301b+DCs滞留SCS，不能进入LN实质，导致Th2分化缺陷。
• 结论
  • 本文阐释了一种通过LN CD169+SIGN-R1+巨噬细胞且依赖CCR8调节的DC亚群迁移控制获得性免疫反应的机制。

角膜树突状细胞功能失调和糖尿病感觉神经病变

糖尿病外周神经病变（Diabetic peripheral Neuropathy, DPN）常常导致角膜和皮肤的神经性溃疡；然而，对于这些并发症的分子机制目前了解很少。

在本项研究中，作者采用创伤后的神经退化和再生作为研究模型，验证了糖尿病负向的影响DC群落和浸润，导致DC-神经交互紊乱和DPN。在链脲霉素诱导的1型糖尿病小鼠模型中，未创伤角膜感觉神经密度和上皮内DC数量均有显著下降。在创伤的角膜中，糖尿病小鼠神经再生显著延迟，并且DC细胞浸润数量也显著减少，而这些DC细胞是纤毛状神经营养因子(CNTF)的主要来源。

在正常小鼠，中和CNTF回引起神经再生迟缓。而无论是糖尿病小鼠还是DCs敲除的正常小鼠，应用外源性的CNTF都可以加速神经再生。

除此之外，在正常角膜中阻断CNTF的特异性受体CNTFα会诱导神经退化和再生迟缓。应用可溶性的CNTFα可以在一定程度上模拟糖尿病抑制感觉神经末梢及神经末梢的再生。

综上所述，作者认为DC介导的感觉神经分布和再生主要是通过CNTF发挥作用的，糖尿病将会减少未创伤和创伤角膜组织中DC细胞数量，这将导致CNTF的数量的下降和感觉神经的分布和再生障碍。

doi:10.1172/JCI85097. 

CXCR7协助单核细胞穿过血脑屏障进入中枢神经细胞

人类单核细胞可以按照CD14和CD16的表达水平分成3个亚群，分别是

       1、CD14⁺CD16^-

       2、CD14⁺CD16⁺

       3、CD14^-CD16⁺

其中第一个亚群传统上认为是促炎的，第三个亚群传统上是抗炎的。对应小鼠的Ly6C^high和ly6C^low。第二个亚群是介于二者之间的过渡状态，近似于小鼠体内某些文章提到的Ly6C^init，本文研究采用的就是第二个亚群。

HIV患者颅内包括CXCL12在内的趋化因子表达增加，这些增加的趋化因子将会引起CD14⁺CD16⁺的单核细胞向中枢神经系统的转移。这些细胞的进入导致病毒累积、神经炎症和神经损伤。并最终导致HIV相关的神经认知紊乱。尽管抗病毒治疗已经显著改善了HIV患者的生存，但其并未对广泛存在的认知障碍进行有效治疗，这些认知障碍依然影响着超过50%的感染患者。目前方案既不能有效的改善认知障碍，也不能阻止CD14⁺CD16⁺单核细胞进入中枢神经系统。正是基于这些现状，研究者期望探讨CXCL12的受体CXCR7是否在CXCR7上表达，CXCR7的小分子拮抗剂CCX771能否阻遏CD14⁺CD16⁺单核细胞进入中枢神经系统。

研究者首次发现CD14⁺CD16⁺单核细胞表达CXCR7，这提示后者可能是减少CD14⁺CD16⁺单核细胞进入中枢神经系统的潜在干预靶点。研究证实CD14⁺CD16⁺单核细胞向低稳态的CXCL12迁移而非数量更加庞大的CD14⁺CD16^-单核细胞或者T细胞。这一现象可能是因为表达CXCR7的CD14⁺CD16⁺单核细胞数目增加。

未感染的个体和HIV患者中都发现CXCR7的拮抗剂CCX771减少了CXCL12介导的CD14⁺CD16⁺单核细胞趋化迁移。

据此，可以推测CXCR7是阻遏CD14⁺CD16⁺单核细胞进入中枢系统的潜在干预靶点，并可以减少神经炎症反应、神经损伤以及HIV相关的神经认知障碍。本研究也提示CCX771可以减少CD14⁺CD16⁺单核细胞介导的其他系统炎症紊乱。

J.Leukoc.Biol.102:000-000;2017

小鼠自主神经系统通过激活角膜局部定居的巨噬细胞调节炎症和创伤后的上皮再生

角膜创伤后的炎症和上皮再生对于视觉功能的维持和防止微生物感染至关重要。然而，关于这一过程的内在调节机制目前知之甚少。

在本研究中发现，干预自主神经系统（ANS）可以调节炎症和创伤修复的过程。激活交感神经抑制上皮化，但是增加中性粒细胞的内流和炎症因子的释放。相反的，激活副交感神经层促进再上皮化并抑制中性粒细胞的内流和炎症因子的释放。更进一步的研究发现，CD64+CCR2+巨噬细胞优先表达β2去甲肾上腺素受体（β-2 AR），而CD64+CCR2-巨噬细胞优先表达优先表达α7-N型乙酰胆碱受体（α7nAChR）。创伤后，局部应用β-2 AR激动剂能进一步增加CD64+CCR2+巨噬细胞中促炎基因的表达，而应用α7nAChR则以可以增加CD64+CCR2+巨噬细胞抗炎因子的表达。

自主神经系统和局部巨噬细胞亚群之间的交互对于角膜创伤修复是必须的。干预创伤角膜ANS输入可能代表了治疗创伤修复的一个新方法。

https://doi.org/10.1038/s41385-018-0031-6

随便说说20180712

1、冯小刚和刘震云真不要脸。

2、当年《手机》影射崔永元这事是尽人皆知的。冯小刚没文化，刘震云不知道什么叫影射？所有的细节都吻合都不只是吻合了，连CCTV9的纪录片都不敢保证所有的细节都吻合。原以为崔永元嘲笑刘震云不要脸有点过分呢，这么看起来还真是恰如其分。

3、冯小刚和刘震云是同进同退，应该是商量过的。不知道晚上玩徐凡的时候二人是否也捅进同退？

4、方舟子也因为这是闹腾的格外欢实，是怀着夙怨的，而且颇有一点敌人的敌人就是他的朋友的意思。

5、崔永元闹的这么厉害，会赔本赚吆喝？

6、没去电影院看过药神，不是看不上他们，冯小刚拍不出来好电影，徐峥就有可能了？吴京就有可能了？豆瓣的评分有时候非常跟风的。这帮笨蛋废物卖萌、撒娇、骂大街是可以的，拍电影？还是算了吧。