ADRB2信号通过抑制HIF1α的自噬降增解强肝细胞癌（HCC）发展和索拉菲尼(Sorafenib)耐药

近年来越来越多可靠的证据提示交感神经尤其是肾上腺素能信号在肿瘤的发生、发展中发挥了必要作用。然而，其在肝细胞癌中的作用和机制尚不清楚

本研究

n  基于经典的二乙基亚硝胺（diethylnitrosamine）诱导的HCC小鼠模型观察肾上腺素在肝癌发生中的作用。

n  通过研究HCC细胞系的增殖、凋亡和克隆形成分析了ADRB2对HCC细胞系的抑制作用。

n  通过免疫印迹、免疫荧光、免疫沉淀反应研究ADRB2相关的自噬

n  在裸鼠体内检测ADRB2对索拉菲尼对癌症发生和抗癌功能的影响

n  利用免疫组化分析了150例人HCC样品中ADRB2、HIF1a的表达情况

通过上述研究，结果发现

n  肾上腺素可以增加DEN诱导的肝癌发生，而这种增加作用可以被ICI1188,551反转，ICI1188,551是ADRB2的拮抗剂

n  ADRB2信号在维持HCC细胞增殖和生存中也发挥了重要作用

n  ADRB2信号可以依赖Akt通路扰乱Bclin1/VPS34/Atg14复合物，进而负向调节自噬。自噬的抑制引起了HIF1α稳定性增加，而HIF1α重编程了HCC细胞糖代谢，使HCC细胞获得了索拉菲尼耐药性

n  通过ICI1188,551抑制或者采用敲除ADRB2基因的方法干扰ADRB2的功能，可以回复被抑制的自噬，HIF1α降解增加，一方面肿瘤的生长受到抑制，另一方面也增加了索拉菲尼的敏感性

n  最后在人类HCC标本中，ADRB2的表达和HIF1α正相关，并且和HCC的预后相关，这也进一步提示了之前动物实验和体内实验的正确性。

本研究提示ADRB2信号在HCC调节中的作用作用，考虑到ADRB2在HCC发展和索拉菲尼耐药中的重要作用，肾上腺素能受体的拮抗剂可以作为HCC和化学耐药的潜在治疗方案。