局部2型先天性淋巴细胞促进上皮刮伤后的角膜再生

• 角膜损伤和感染是全世界失明的主要原因。因此，了解创伤角膜的愈合机制对于开发能够迅速恢复视力的新疗法至关重要。先天性淋巴细胞（Innate Lymphoid cells， ILCs）是最近发现的异质的细胞群，报道显示他们可以调节免疫并促进肺和皮肤组织创伤后的修复，但是其是否可以调节角膜的修复过程目前仍知之甚少。
• 研究人员在小鼠角膜中通过CD127、T1/ST2、CD92和cKit确认了驻留的2型ILC2s。
  • 这群细胞在稳定状态下在角膜组织中数量相对较少，但是在角膜上皮创伤后迅速增加。
  • ILC2s在受伤后仍保持稳定并在局部扩展
• 通过抗体祛除这群细胞将导致角膜伤口愈合延迟，而通过移植补充ILC2s可以部分修复角膜伤口愈合的过程
• 进一步的研究显示，IL-25、IL-33和胸腺基质淋巴细胞生成素在角膜ILC2反应中起关键作用，而CCR2-角膜巨噬细胞是角膜中IL-33的重要产生者
• 作者认为上述结果揭示了急性损伤后角膜驻留的ILC2s在恢复角膜上皮完整性中的关键作用，并表明ILC2s的功能实现依赖于IL-23、IL-33和胸腺基质淋巴细胞生成素的局部诱导。

稳定剂TOLLIP对静息状态下STING蛋白的体内稳态调节

• STING（干扰素基因刺激物， Stimulator of interferon genes）是一种重要的固有免疫蛋白，但是在静止状态下其稳态的调节机制尚不清楚。
• 研究人员通过直接相互作用将TOLLIP确认为STING的稳定剂，前者可以防止后者的降解
  • Tollip缺乏症会导致非造血细胞和组织中STING蛋白质减少,并是STING蛋白质在免疫细胞中不稳定，从而严重削弱STING信号传导能力。
  • 对于静息状态的STING的竞争性降解机制而言，IRE1α和溶酶体是必不可少的。
  • TOLLIP介导了亨廷顿舞蹈病相关的PolyQ蛋白质聚合物的清除。
  • 亨廷顿舞蹈病小鼠纹状体中在体外异位表达的PloyQ蛋白质聚合物或者内源性的PloyQ蛋白质聚合物都可以因为被TOLLIP的隔离而远离STING，这会导致STING蛋白减少和免疫信号减弱
  • Tollip基因缺陷还可以改善Trex1缺陷小鼠中STING介导的自身免疫疾病
• 总之，作者认为本研究表明静息状态的STING蛋白水平受到TOLLIP稳定剂和降解剂IRE1α溶酶体之间持续不断地额拔河运动的调节，两者共同维持组织的免疫稳态。
• PMID: 31932809

流感诱导单核细胞衍生肺泡巨噬细胞获得更长的抗菌保护

• 关于流感流行和临床重要性的研究已经汗牛充栋，但是它对于肺部免疫的长期影响尚不清楚。
• 研究人员发现在病毒完全清楚和临床恢复之后，流感感染后1个月，由单核细胞衍生的肺泡巨噬细胞（Alveolar macrophage, AMs）会产生更多的IL-6，这可以保护小鼠免受肺炎链球菌感染
  • 流行性感冒诱导的单核细胞衍生的AM具有类似于驻留AM的表面标记物特征，但是显示出与驻留AM迥异的功能、转录和表观遗传学特征。
  • 相反，经历过流感病毒的驻留AM仍然与之前未感染的驻留AM相似。因此，流感改变了AM的细胞群构成，以便提供更长的抗菌保护。
• 单核细胞衍生的AMs会在时间流逝之后依然存在，但是会失去保护性。
• 研究者认为本研究有助于了解短暂的呼吸道感染如何将单核细胞炎症的募集细胞贡献给AM细胞群落以便不断改变肺部免疫力。而这种短暂的呼吸道感染是人类生活中最常见的情况之一。
• PMID: 31932810

中性粒细胞蛋白质组的程序化“解除武装”降低炎症程度

• 中性粒细胞的抗菌功能可以通过颗粒中存储的蛋白质防御性武器库以及中性粒细胞外捕获（Neutrophil Extracellular Traps， NETs）的形式进行。然而，这些防御机制的毒性本质都会对高度血管化的组织构成威胁，例如肺组织就是比较典型的范例。
• 研究人员确定了一种细胞的内在程序，这个程序可以修改外周循环中的中性粒细胞蛋白质组，并导致颗粒含量的逐渐损伤和NETs形成能力的降低。
• 这个程序受到CXCR2和昼夜节律调节器的驱动。
  • 在一天中的某个时间或颗粒含量低的小鼠突变体中，可以保护肺免受炎性损伤。
• 在人类的中性粒细胞中也发现了蛋白质组、颗粒内容物和NETs形成的改变，并且这些改变和肺炎患者呼吸窘迫的发生率和严重程度密切相关
• 作者认为这一发现提供了一种解除中性粒细胞武装的策略，该策略可消耗蛋白质存储以减少炎症的程度。
• PMID: 31932813

ILC3整合糖酵解和线粒体生产活性氧，以满足激活需求

• 3型先天性淋巴样细胞（Group 3 Innate Lymphoid Cells， ILC3s）可以看做是Th17细胞的某种天然"副本"——需要转录因子RORγt进行发育，并且可以分析IL-11和IL-17来抵御病原体。Th17细胞的增殖和功能需要特定的mTOR依赖的代谢程序，这组代谢程序利用高速率糖酵解，而线粒体脂质氧化和活性氧（Reactive Oxygen Species，mROS）的产生支持T reg细胞的分化。而ILC3s是否也采用特定的代谢程序目前尚不清楚。
• 在本文中，作者在体外激活和啮齿类柠檬酸杆菌感染后的研究中发现ILC3依赖于mTOR复合体1（mTORC1）进行增殖和产生IL-11和IL-17A。mTORC1诱导HIF1α的激活，从而将ILC3代谢重新编程为糖酵解和RORγT的持续表达。然而，和IL-17相反，ILC3激活需要mROS产物，而不是像在CD4 T细胞中那样诱导一种另类的命运调节机制。mROS可以在ILC3中稳定HIF1α和RORγt，并因子促进他们的激活。
• 据此，作者认为ILC3激活依赖于将糖酵解与mROS的生产进行整合的程序。

在TAK1缺失的情况下，先天性免疫启动驱动不依赖RIPK1激酶活性的焦亡、凋亡、坏死和炎症性疾病

• RIPK1激酶的激活已被证明是对于驱动发烧、细胞凋亡和坏死而言是必不可少的。
• 本文中
  • 作者展示了一种新的激酶活性，这种激酶活性不依赖PIPK1。这个研究基于一个TAK-1缺陷的小鼠启动TLR信号以便最小化病原体诱导的启动和抑制。
  • TAK-1缺陷巨噬细胞的TLR启动引发了炎症小体的激活，包括Caspase-8和Gasdermin D的激活，并且将NLRP3和ASC募集到了一种新型的和RIPK1激酶活性无关的细胞死亡复合物中，驱动发烧和凋亡。
  • 此外，研究人员还发现在TAK1缺陷的的巨噬细胞上，有RIPK3-MLKL途径驱动的功能齐全的不依赖RIPK1激酶活性的坏死。
  • 在体内，TAK1失活导致RIPK3-Caspase-8信号轴驱动的髓系细胞的增殖和严重的败血症样综合征。
• 总体而言，此文所陈述的研究强调了不依赖与RIPK1激酶活性的炎症小体激活和细胞焦亡，凋亡和坏死性（PANoptosis）的一个新机制，该机制可用于治疗TAK1相关的髓系增生和脓毒症。

醋酸盐通过FFAR2协调中性粒细胞和ILC3的抗艰难梭菌反应

• 抗生素引起的营养不良是艰难梭菌感染（CDI）的关键诱因，CDI可以导致从轻度腹泻到假膜性结肠炎等多种肠道疾病。
• 在本文中，作者检查了微生物来源的代谢产物短链脂肪酸乙酸酯对CDI急性感染小鼠模型的影响。结果发现，醋酸盐的使用对改善疾病非常有益。
• 就机理而言，作者发现乙酸盐通过其同源受体游离脂肪酸受体2（Free Fatty Acid Receptro2， FFAR2）作用于中性粒细胞和ILC3，从而增强先天性的免疫应答。
  • 在中性粒细胞中，乙酸盐-FFAR2信号可以加速中性粒细胞募集到炎症部位，促进炎症小体的激活，促进IL-1β的释放；
  • 而在ILC3中，乙酸盐-FFAR2能放大IL-1受体的表达，进而在IL-1β的刺激下增加IL-22的表达。
• 根据上述结果，作者认为微生物群来源的乙酸盐通过对中性粒细胞和ILC3s的协调作用，促进宿主对艰难梭菌的先天反应。