Toll样受体信号重连巨噬细胞代谢和通过ATP柠檬酸裂解酶促进的组蛋白乙酰化

• Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）激活能诱导巨噬细胞的炎症反应，这个过程是通过特定时间顺序的转录级联反应实现的。然而，TLR激活后也会发生细胞代谢的改变，这种代谢上的改变是否会影响转录级联反应的质量？这个问题目前尚不清楚。
• 在本文中，作者研究了巨噬细胞如何在激活后尽早的利用它们的代谢来调节TLR诱导的基因调控。
  • TLR4激活后不久，巨噬细胞增加了糖酵解和三羧酸循环的量。
  • 代谢追踪研究表明，TLR信号重新导向了代谢方向，从葡萄糖生成到乙酰辅酶A生成，从而导致组蛋白乙酰化增强。
  • 通过衔接蛋白MyD88和TRIF的信号引起了ATP柠檬酸裂合酶的激活，后者可以按顺序加速不同的LPS诱导基因集的诱导表达。
• 据此推测，组蛋白乙酰化的代谢许可提供了另一个层面的控制，这个层面的控制可以用于微调TLR激活的下游转录反应，本文的工作强调了靶向的代谢-表观遗传轴在炎症环境中的潜能

通过C型凝集素受体2d识别组蛋白序列对死亡细胞进行免疫感知可以引起炎症和组织损伤

作者： Rock KL，麻省医学院

免疫系统监视细胞的健康，并受到坏死的刺激。

在本文中，作者检测了驱动该反应的受体和配体。在C型凝集素受体的靶向筛选中，Clec2d报告分子对坏死细胞的裂解液作出了反应。生化纯化鉴定除了组蛋白，既有游离的也有结合至核小体或嗜中性粒细胞胞外陷阱，它们被鉴定为Clec2d配体。Clec2d识别组蛋白尾巴中的多碱基序列，这种识别对这些序列的翻译后修饰敏感。注射组蛋白诱导的肝损伤模型中，与野生型小鼠相比，Clec2d^-/-小鼠对促炎反应减少，组织损伤更少，存活率更高。在巨噬细胞中，Clec2d定位于质膜和内体。组蛋白与Clec2d的结合不会刺激激酶激活或细胞因子的产生。而是，组蛋白结合的DNA以Clec2d依赖的方式刺激了内体Tlr9依赖的反应。

因此，Clec2d结合坏死细胞死亡时释放的组蛋白，对炎症和组织损伤产生功能性后果。 

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靶向7-脱氢胆固醇还原酶整合胆固醇代谢和IRF3激活以消除感染。

最近的工作表明胆固醇代谢会影响针对感染的先天免疫反应。但是，关键酶或涉及的天然产物和机理尚未得到很好的阐明。在本文中，作者已经表明，在DNA和RNA病毒感染后，巨噬细胞会降低7-脱氢胆固醇还原酶（DHCR7）的表达。DHCR7缺乏或用天然产物7-脱氢胆固醇（7-DHC）处理可以特异性地促进IRF3（不是TBK1）的磷酸化并增强巨噬细胞中γ型干扰素（IFN-γ）的产生。我们进一步阐明，病毒感染或7-DHC处理可增强AKT3的表达和激活。AKT3在Ser385处直接结合IRF3并使其磷酸化，以及TBK1诱导的IRF3 Ser386磷酸化，从而实现IRF3二聚化。DHCR7和DHCR7抑制剂（包括AY9944）和化疗药物他莫昔芬的删除可促进Zika病毒和多种病毒在体外或体内的清除。两者合计，作者提出DHCR7抑制剂和7-DHC是针对新兴或高致病性病毒的潜在疗法。
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抵抗素样分子β参与蛋氨酸-胆碱缺乏饮食引起的小鼠非酒精性脂肪性肝炎的发展

研究显示:抵抗素样分子β(Resistin-Like Molecule β,RELMβ)具有多种功能,包括调节肠道中的局部免疫反应.在本研究中,作者探索了其在非酒精性脂肪肝(Non-alcoholic steatohepatitis, NASH)发展中的促进作用.首先,RELMβ敲除小鼠能抵御MCD(蛋氨酸-单件缺乏)饮食诱导的NASH发展.有研究显示肝脏中的Kupffer细胞表达RELMβ,而在本文的研究中发现结肠中RELMβ的表达水平和RELMβ+Kuffer细胞数量均显著增加,因此,作者采用野生型小鼠和RELMβ敲除小鼠的嵌合鼠进行进一步研究,以便区分RELMβ在这两个器官中的作用.结果显示如果要想表现出来完整的NASH,那么两个器官中都必须有RELMβ,任何一个器官中RELMβ缺失都会引起血清脂多糖(Lipopolysaccharide, LPS)水平降低,从而遏止NASH的发病.与野生型小鼠相比,RELMβ敲除小鼠肠道均群中乳酸菌比例更高,可能是导致血清LPS降低的机制之一.本文的研究表明肠道和Kupffer细胞中RELMβ的增加会加剧NASH的发展,增加了RELMβ作为NASH的新型治疗靶标的可能性.

原文: DOI: 10.1038/srep20157

转录因子GATA3的差异表达确定了先天淋巴样细胞的谱系和功能

淋巴组织诱导细胞（Lymphoid tissue inducer cells，LTi）一般被认为是隶属于先天性淋巴细胞（ innate lymphoid cells， ILCs）的一个亚群。然而，这些细胞并不和ILC同源，ILC的共同组细胞会分化成其他的ILC亚群，这些亚群可以由转录因子PLZF来定义。

在本研究中作者分析了能决定LTi祖细胞和非LTi的ILC祖细胞命运的那些转录因子。条件敲除Gata3将会导致PLZF⁺非LTi祖细胞，但是表达转录因子RORγt的LTi祖细胞则得以保留。与此一致的是，PLZF⁺非LTi祖细胞表达大量的GATA3，而RORγt⁺ LTi祖细胞则只表达很低的GATA3。转录调节因子Id2对与这两个祖细胞的产生而言都是必须的，这个转录调节因子定了常见的辅助样先天淋巴祖细胞（Common Helper-like Innate Lymphoid Progenitor，CHILP），而不是细胞因子信号转导。不仅如此，低表达的GATA3对于产生成熟的LTi细胞而言是必需的。

据此，作者认为GATA3的差异表达决定了不同ILC祖细胞的命运和功能。

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表达RELMα的巨噬细胞可防止致命的肺损伤并减少寄生虫感染期间的寄生虫负担

旁路途径激活的巨噬细胞（Alternatively activated macrophages， AAMs）可以促进伤口愈合、调节葡萄糖和脂肪代谢、炎症溶解消散、抗寄生虫的免疫保护。它们的分化、组织分布和效应功能尚不完全清楚。小鼠的AAMs表达高水平的抵抗素样分子α（resistin-like molecule α，RELMα），后者是一个具有潜在的免疫调节功能的效应蛋白。为了可视化的评估RELMα⁺巨噬细胞（Macrophage, Mφs）在体内的抗寄生虫中的作用，我们制作了RELMα报告/筛选小鼠。寄生虫Nippostrongylus brasiliensis感染通过STAT6依赖的方式诱导了RELMα+的肺间质而非肺泡Mφs。对于原发感染防止致命性肺损伤而言，RELMα⁺Mφs是必要的。此外，在继发性感染期间，特异的删除RELMα⁺Mφs也会导致保护性免疫失效。因此RELMα报告/筛选小鼠揭示了AAM在不同组织中的差异化，证明了它们在解决严重肺部炎症和防治寄生虫迁移中的关键作用。

免费的都一个操行啊

这就是你们说的好用的国外免费杀软？

这比360之流好到哪里了？