自我与非我，有害与无害

• 作为第一道防线，先天免疫系统通过检测微生物感染或内源性细胞损伤的威胁信号来持续地监测自身环境。这套体系被成为"先天的"，是因为感受机制是种系编码的并且在病原体入侵之前就已经存在。先天免疫的这种探测机制最先被认为是"模式识别"，微生物中保守的分子，诸如病毒核酸、细菌脂多糖、鞭毛蛋白，被模式识别受体（PRR）识别，并向免疫系统发出警报。微生物中这些保守的分子则被称为"病原体相关模式分子（PAMP）"，而从受到损伤或者死亡的细胞释放的分子则构成另一类分子，称为"损伤相关模式分子（DAMP）"。模式识别的改变在第一个模式识别受体被确认之前就已经被提出来了，这个概念提供了一种区分自我与非我的方法，并很好地预测了细胞表面Toll样受体（TLR）将识别的物质。
  
• 然而，越来越多的细胞内先天免疫受体被发现，并非所有的受体都直接与保守的PAMP或DAMP相互作用。相反，先天免疫受体通常通过检测PAMPs或DAMPs所引起的细胞变化来间接感知危险信号。这些受体不是识别模式，而是识别扰动，因此能够区分有害和无害，而不必区分自身和非自身，因为这些扰动可能来自内源性和外源性来源。在大多数情况下，先天免疫受体引发转录程序，如细胞因子、趋化因子和抗微生物肽的表达，以发挥宿主防御作用；然而，有时他们会引起细胞死亡以阻止病原体的传播，这是一种在绝望情况下采取的措施。
  
• 炎症小体是一种细胞质超分子复合物，可以激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1或其他炎性半胱氨酸蛋白酶。虽然，一些炎症小体感受器是模式识别受体，但其他一些则是扰动检测器。其中研究最多的炎性小体之一是NLRP3炎性小体，它正在成为细胞应急和细胞膜损伤的扰动探测器。NLRP3，也被称为Cryopyrin（冷源蛋白），属于核苷酸结合区域-和亮氨酸富集重复-蛋白家族。已经发现NLRP3表达在髓系免疫细胞如中性粒细胞、单核细胞和树突状细胞；屏障细胞；淋巴细胞和神经元中，并与影响不同年龄组的许多人类疾病相关。NLRP3基因一场会导致被统称为冷源蛋白相关周期性综合征（CAPS）的疾病。已经证明，NLRP3炎症小体在许多常见疾病中发挥重要作用，从代谢性疾病如2型糖尿病和肥胖症到中枢神经系统疾病如阿尔茨海默病和帕金森病以及各种癌症。
  
• NLRP3激活需要两个步骤，启动步骤和激活步骤。首先，NLRP3的表达可以通过识别PAMP或DAMP后的PRR或参与免疫和炎症反应的细胞因子来启动。NF-κB或其他转录因子激活后，NLRP3和其他炎症小体成分的转录表达会上调。NLRP3的翻译后修饰（泛素化、磷酸化、苏木化）也会引发NLRP3激活，同时仍使NLRP3保持自身抑制状态。第二步，NLRP3被多种微生物和无菌刺激激活，这些刺激通常导致K+流出或其他离子变化。这些刺激物的范围从细菌毒素（如尼日利亚霉菌）到细胞外ATP，再到颗粒物（尿酸晶体、胆固醇晶体和淀粉样蛋白）。重要的是，已发现有助于有丝分裂的丝氨酸/苏暗算激酶NEK7（NIMA相关激酶）通过直接结合在NLRP3激活中发挥关键作用。激活后，NLRP3会组装并招募下游组件，以形成炎症小体复合物，并且激活的炎症性半胱天冬酶会蛋白水解处理细胞因子以生成成熟形成并诱导称为细胞焦亡的高度炎症性细胞死亡形式。