腺苷和近视相关的证据

实验性近视中腺苷信号传导的证据

嘌呤能的Ado信号传导与近视发生的第一个联系是发现7-甲基黄嘌呤（7-methylxanthine，7-MX），后者是一种咖啡因的代谢物和AdoR的非选择性抑制剂，会影响兔子的巩膜胶原蛋白和蛋白多糖含量，这与近视发生时的情形相反。在这一发现之后，许多其他研究也发现了Ado对去逛状态，轴向伸长和巩膜重塑的因果作用。在这一发现之后，许多其他研究也发现了Ado对屈光状态、轴向伸长和巩膜重塑的因果作用。

尽管有重要的实验证据，但嘌呤能信号在近视发生中的作用的大多数细节仍不清楚。已发现的四种AdoR亚型均在恒河猴和豚鼠后壁的所有层中表达和人巩膜成纤维细胞。一项针对高度近视青年的小型表观遗传学研究（n = 18，18名对照）报告了外周血样本中AdoRA2A受体基因的高甲基化，这表明Ado信号信号传导可能收到近视的影响。此外，当豚鼠失去视力时，视网膜中AdoA1/AdoA2B的蛋白质水平会升高。

其他甲基化黄嘌呤（例如7-MX）通过血脑/血视网膜屏障的能力较差，表明这些全身这聊的靶组织不太可能成为视网膜。AdoA2A基因表达（在树鼩中）和蛋白质水平（在豚鼠中）在脉络膜或巩膜中均不受影响。然而，已知会影响胶原蛋白重塑的巩膜cAMP已被证明受视觉线索的影响，并且在药理学上激活AC会导致近视屈光不正，而抑制AC会导致豚鼠的近视发生减弱。然而，尚不清楚改变的胶原代谢是否对近视发生至关重要，或者它是否响应于拉长的眼轴而发生，因为在胶原重塑几乎没有变化的情况下，树鼩也会发生严重的近视。

对眼组织的影响

7-MX治疗已经被证明可以减少儿童近视的进展以及收到近视诱导信号刺激的兔子、鸡、豚鼠和猕猴。尽管有这些发现，但口服7-MX仅对透镜诱导的近视有轻微的保护最用，对鸡和树鼩的形觉剥夺没有影响。总之，这些数据可能表明7-MX的近视发生信号和/或生物利用度存在显著的物种差异。此外，Ado通过单独的平行和相反的近视信号通路或有助于视网膜巩膜信号通路的信号传导而影响近视发展。与药理学的研究相反，与同窝对象相比，缺乏AdoA2A的转基因小鼠在屈光不正和眼轴生长度等方面都出现了相对近视。

Ado是一种高度动态和普遍存在的信号类型，与巩膜重塑有明确的联系。虽然存在与后眼壁所有的组织中，但几乎没有证据表明它连接任何两层，并且，在动物和人类GWAS研究中显示近视发生信号改变的证据相对较少。然而，到目前为止，如果受另一条能够通过脉络膜传递信息的途径的影响，巩膜Ado并未被排除为近视形成的组成部分。

腺苷

腺苷

腺苷（Adenosine， Ado）是最广泛存在的有机化合物（orgnic compounds）之一。它是一种嘌呤，是生命的基本组成部分，是构成DNA和RNA的四种核苷酸之一，在能量传输中也发挥作用。Ado作为细胞外信号分子的作用是在20世纪初发现的。此后，人们观察到它可以调节许多细胞过程并充当神经调节剂，通过四种类型的膜结合G蛋白偶联受体（AdoR）发挥作用：AdoRA1、AdoRA2A、AdoRA2B、AdoRA3。与多巴胺类似，AdoR对cAMP的产生有相反的影响。AdoRA1和AdoRA3分别通过抑制或激活腺苷酸环化酶（Adenyl Cyclase， AC）来降低cAMP，AdoRA2A、AdoRA2B增加cAMP (Spinozzi et al., 2021)

腺苷信号通路

Ado到达细胞外目标的确切机制复杂多变。组织中的细胞和间质Ado基础浓度在nM级别（Fredholm，2007）。多种类型的细胞，包括神经元和神经胶质细胞，都被证明可以将一定量的Ado从细胞内释放到细胞外空间，这种释放会增加谷氨酸和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的结合。

一般来说，细胞外Ado会随着组织活动、缺氧和其他病理状态和生物应激儿显著增加，增加到μM级别。然而，这种增加似乎是由于泄漏或三磷酸腺苷的受控释放，随后降解为一脸酸腺苷，然后降解为Ado。此外，这些变化对信号的影响程度尚不清楚，因为Ado信号是高度动态的。Ado迅速代谢肌苷和次黄嘌呤，半衰期仅为约1.5秒，平衡核苷转运蛋白（equilibrative nucleoside transporters，ENTs）会迅速平衡细胞内和细胞外Ado的失衡。

在多种情况下，AdoR会被基础水平的Ado显著地激活，并且通常消耗咖啡因（一种AdoR的非选择性抑制剂）显著地阻断。然而，细胞或组织对配体的敏感性高度依赖于受体的表达，这也被注意到随着疾病状态和压力原的存在而显著变化，其中最显著的是与免疫系统和缺氧有关。有研究提示，缺氧会增加AdoR的表达（Kong，et al.， 2006）而不影响AdoRA2A（Fredholm, et al. 2007）,并且可能会影响受体到膜的运输。

值得注意的是，这些影响在很大程度上取决于细胞类型，并且只有一小部分关于Ado信号传导的工作发生在眼部组织中。在视网膜中，已经证明细胞外Ado信号传导受光强度和昼夜节律控制，这两者都与近视发生有关。

RA对眼组织的影响

RA对眼组织的影响

与DA不同，atRA显示出影响近视轴向伸长的巩膜重塑过程的能力。虽然atRA不在巩膜中产生，但巩膜成纤维细胞具有atRA受体，并且重塑过程受到atRA的影响。在绒猴中，发现视网膜、脉络膜和巩膜中的RA浓度与轴向伸长率呈正相关，与蛋白聚糖合成率呈负相关。全身应用atRA处理豚鼠导致轴向伸长、巩膜微结构的改变，这种改变与近视视觉环境所导致的结果相似，并且，对小鼠的处理导致近视屈光不正，轴向伸长和改变巩膜生物力学（生物力学的何种改变？）。

然而，也有研究观察到，外源性的atRA处理在鸡和豚鼠中会导致眼部生长，但并没有出现屈光不正，成比例的眼睛生长导致这些动物的晶状体增厚，而不仅仅是轴向伸长。一种可能的解释是atRA在成比例的眼睛生长和轴向伸长信号中的双重作用，年轻的动物更容易生长而不是伸长。

总之，atRA是少数有证据支持可以穿过脉络膜的化学信号之一。但是它在近视发展中的功能和机制尚不十分清楚。有些研究提示它会导致近视，但是也有观察发现它只是促进了眼球成比例的发育。对于atRA的有些研究只是鸟类特异的。例如apoA-1作为RBP的作用，需要更进一步的哺乳动物研究才能得到更加广泛的、更一般的结论。无论如何，在GWAS研究中，都发现atRA信号传导与多个近视相关的基因通路都有关联，这提示atRA途径有望成为进一步研究的途径。

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实验性近视中RA信号转导的证据

• 已证明豚鼠和鸡FDM和LIM后视网膜atRA增加。还观察到随着正向离焦（通过电动镜片或从近视中回复）而减少。
  
  • atRA在视网膜中的这种双向调节的意义仍然未知。
    
  • 虽然最近的基因组学研究表明，模糊的成像可能是通过两组不同的基因编码的，但这并不意味着视网膜和REP之间存在不同的信号通路
    
• 最近，有研究证实atRA可以调节短波长光对近视形成的保护作用。
  
  • 对暴露于不同波长光线的豚鼠进行的一项研究表明，视网膜atRA依赖于彩色内容，视网膜atRA浓度在较短波长（蓝色）下降低
    
  • 此外，给予单侧LIM并在白光下饲养的豚鼠在近视眼侧视网膜atRA显著多于对侧。而在蓝光下饲养时，治疗眼和对侧眼之间没有差异，并且两只眼睛的atRA比在白光下饲养的眼睛少。
    
  • 最后，视网膜中RA合成酶的抑制也被证明对近视发展具有保护作用，这表明atRA对轴向伸长的影响可能始于视网膜。
    
• 和视网膜中发现的情况类似，脉络膜atRA浓度似乎受到了视网膜上的模糊输入的双向影响。
  
  • 脉络膜中的atRA和可能是脉络膜衍生的，研究发现脉络膜比视网膜和肝脏具有更大的atRA合成能力。
    
  • 三组供培养实验揭示atRA对视网膜巩膜信号传导具有重要意义。
    
    • 当鸡的眼睛暴露于远视散焦/扩散器或近视散焦（影响脉络膜厚度的条件）并且随后解剖、培养脉络膜，atRA的产生被双向改变（类似于atRA合成的双向调节，虽然在绒猴身上发现了相反的趋势）。
      
    • 其次，进行了一项更复杂的实验，将鸡的眼睛暴露于各种视觉线索并共同培养不同的组织组合，评估于来自不同视觉条件（FDM或近视恢复）的脉络膜一起培养时的巩膜重塑。巩膜重塑（通过糖胺聚糖掺入定量）受到脉络膜出现的视觉条件的影响。
      
    • 最后Mertz和Wallman的研究还表明，当巩膜和脉络膜一起培养时，脉络膜会迅速将atRA释放到培养基中，并且巩膜倾向于比扩散预测的更强的富集atRA（巩膜组织积累超过50%脉络膜释放的atRR，尽管仅占培养体积的1%）
      
  • 总之，这些研究提出了一个令人信服的案例，即atRA可以在脉络膜中产生，具有被输送到巩膜的趋势，并且可以影响巩膜的重塑。然而，atRA的确切来源仍不清楚。
    
  • 最近一项旨在表征人类和小鸡脉络膜中RALDH2（一种atRA合成酶）阳性细胞的研究发现，脉络膜atRA浓度部分受到RALDH2+细胞增殖的控制。
    
  • 然而，仅发现RALDH2的蛋白质水平在从近视中恢复的雏鸡中发生改变，而在近视的雏鸡中则没有。
    
• 维甲酸于影响转运的特性RBP的结合可能是atRA刀刀巩膜的另一种方式。
  
  • 最近，Summers机器同事的工作表明，载脂蛋白A-1（apoA-1）可能在眼睛中充当可以穿过脉络膜的RBP。
    
    • apoA-1由雏鸡脉络膜产生，能被atRA上调。
      
    • 在这项研究中，尽管发现培养的巩膜不能以可检测水平合成apoA-1，但培养的巩膜会想培养基中释放大量的apoA-1，这意味这从脉络膜到巩膜的运输并且可能解释了之前讨论的Mertz和Wallman的发现，显示巩膜有浓缩脉络膜来源的atRA的趋势。
      
  • 总之，这些结果表明atRA的转运具有方向性，并可能克服视网膜巩膜信号传导的主要限制因素之一。
    
• 在人类中，屈光不正与近视的多项GWAS研究发现了与atRA信号传导相关的基因中的SNP
  
  • 例如，多项研究报告了屈光不正与视黄醇脱氢酶5（RDH5）基因之间的关联，该基因编码酶11-cis视黄醇脱氢酶并在RPE中表达。
    
  • GWAS的发现还涉及RPE-视网膜G蛋白藕联受体（RGR），在RPE和Muller胶质细胞中表达以及atRA受体相关孤核受体（RORB），在视网膜组织中表达和生物系统的一个组成部分。
    
    • 虽然atRA的视网膜信号传导似乎的到了很好的支持，但仍有许多细微的差别有待研究。也许最大的差异在于轴向伸长和atRA对哺乳动物和鸡的鸡的相反影响。
      
      • 视网膜的中atRA随着近视刺激而增加，而脉络膜和巩膜atRA浓度与鸡的抽象伸长呈负相关，但在哺乳动物中呈正相关。
        
      • 造成这种情况的一个可能因素是这两个物种的不同巩膜成分：哺乳动物具有纤维巩膜，而小鸡具有软骨和纤维巩膜。
        
    • 已经证明两种组织的不同驻留细胞类型在存在TGF-β的情况下对atRA的反应不同，抑制了成纤维细胞的增殖，而不是软骨细胞的增殖。
      
    • 此外，将脉络膜与巩膜纤维和软骨巩膜共同培养也会导致巩膜重塑的相反结果。
      
    • 因此，atRA作为视网膜巩膜信号的生理功能可能存在显著差异。
      
      • 例如，在豚鼠中，为发现RALDH2在脉络中表达。
        
• 需要进一步研究哺乳动物模型中atRA的功能，以确定物种差异的程度。
  
 

维甲酸信号通路

视网膜RA被认为主要由RPE细胞作为光传导的副产品被合成；然而，无长突细胞亚群和Muller细胞也显示合成或表达合成RA的酶。

目前，RA似乎发挥其作用的典型途径涉及全反式形式。

atRA的合成分成两个步骤：全反式视黄醛有全反式视黄醇（维生素A）通过醇脱氢酶（ADH）合成，随后通过细胞质视黄醛脱氢酶（RALDH1/2/3）氧化成atRA。

核RA受体（RAR）和类视黄醇-X受体（RXR）的二聚体可以结合atRA，随后结合DNA并且影响转录。

合成后，atRA能被多种类视黄醇结合蛋白（RBP）之一结合，进而促进细胞内或细胞外转运或被CYP26代谢。

在脊椎动物中，视网膜atRA浓度和合成已经被证明受到视觉的介导。

它响应于近视信号或更大的亮度而增加，这些增加可能通过不同的途径发生。

总之，这提示，光对许多视网膜过程的调节可能通过atRA在转录水平实现，包括水平蛋白的光适应和抑制蛋白，后者一种关键的光转导蛋白。

维甲酸

维甲酸是维生素A的代谢物，是参与许多自分泌和旁分泌生理过程的关键信号分子，调节100多个基因的转录。随着视黄醛测量技术的进步，证据表明全反式RA（ all-trans RA, atRA）在包括眼睛在内的许多器官、系统的出生后生长方面发挥了重要作用。基于众多的原因，它被视为一种前途远大的、潜在的近视轴向伸长信号，这些原因包括：1）它存在与几乎左右的眼球壁组织中；2）受到（视觉）模糊的双向调节；3）刺激分解代谢而被人所知。然而，尽管有重要证据表明RA与近视发展有关，当仍然存在一些"异见"，并且由于生物学作用的广度机器作用的空间和时间的变异性而变得复杂。