形觉剥夺性近视小鼠巩膜结构和功能的改变

Machelle T Pardue，佐治亚理工学院

目的：巩膜被认为在生物力学上影响眼睛的大小，促进在近视发生过程中发生的过度眼轴伸长。近期发表的研究中，研究人员测试了在形觉剥夺性近视中小鼠巩膜的重塑以及生物力学的改变，并且这个过程中伴随着维甲酸浓度的改变，研究了维甲酸浓度是参与该过程的潜在信号分子。

方法：对雄性C57BL/6j小鼠进行单侧形觉剥夺（n = 44只眼），不处理对侧眼（对侧；n = 44）。在形觉剥夺1或3周之前和之后在体测量屈光不正以及眼部生物测量。立体测量包括巩膜生物力学特征（无限制压缩：n = 24）、巩膜硫酸化糖胺聚糖（sGAT）含量（二甲亚甲基蓝：n = 18和免疫组化：n = 22）和眼部全反式维甲酸（atRA）浓度（视网膜和RPE+脉络膜+巩膜：n = 24）。上述结果也在年龄匹配的原始对照组中进行测量。

结果：在1（-2.4±1.1 D，P < 0.001）和3周（-4.1±0.7D, P = 0.025）的形觉剥夺后出现了明显的近视。巩膜拉伸刚度和渗透性在近视形成过程中显著改变。总巩膜sGAG含量没有明显改变；然而，免疫组化显示4-硫酸软骨素持续减少，硫酸皮肤素减少缓慢。1周的形觉剥夺眼睛的视网膜中atRA增加。

结论：本文报告了小鼠巩膜的生物力学和sGAG含量在近视生成过程中发生了变化。所有巩膜结果通常遵循在其他物种中发现的趋势，并支持小鼠近视胜场的视网膜到巩膜信号级联。

内体组成的明显变化促进NLRP3炎症小体激活

炎症小体复合物在先天免疫反应中起着关键作用。包括NLRP3炎症小体的NLR家族热蛋白结构域的激活可以响应多种细胞应激源。然而，NLRP3受体激动炎症小体组装的主要和收敛传感机制仍不清楚。

在最近发表的一项研究中，研究人员发现NLRP3炎症小体激活剂主要集中在内质网-内体膜接触位点（Endoplasmic reticulum-endosome membrane contact sites，EECS）的破坏上。这种缺陷导致磷脂酰肌醇4-磷酸（PI4P）的内体积累和随之而来的内体到反式高尔基体网络运输（ETT）的损害，这是内体募集NLRP3和随后的炎性体激活的必要步骤。降低体内PI4P水平可防止NLRP3与内体结合并抑制炎性体激活。EECS或ETT的破坏足以增强内体PI4P水平，将NLRP3募集到内体并增强NLRP3炎性体激活。骨髓腔内ETT缺陷的小鼠更易患LPS诱导的败血症。

因此，这项最近的研究确定导致内体NLRP3募集和炎症小体激活的独特细胞机制。

文献来源：PMID: 36443515

由IL-6和髓系细胞浸润驱动的CTLA-4阻断的肠道毒性

帕克癌症免疫治疗研究所

免疫检查点阻断（Immune Checkpoint blockade, ICB）彻底改变了癌症的治疗，但生活质量和治疗的持续性可能收到免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAE）的限制。目前对于irAE机制的了解非常有限，这阻碍了减轻其损害方法的发展。

鉴于此，研究人员检查了小鼠在肠道免疫稳态破坏时是否获得了对抗CTLA-4（αCTLA-4）介导的毒性的敏感性。

αCTLA-4增加了小鼠的炎症和结肠组织损伤，这些小鼠具有肠道炎症、急性胃肠道感染、失调粪便微生物组移植或葡聚糖硫酸钠给药的遗传易感性。

αCTLA-4介导的irAE的免疫特征：结肠中性粒细胞积聚；全身IL-6释放。

IL-6阻断联合抗生素治疗可减少肠道损伤并提高αCTLA-4对易发炎症小鼠的治疗效果。肠道免疫特征在ICB结肠炎患者的活组织检查中得到验证。

本研究提供了αCTLA-4肠道irAE的新临床前模型，对irAE发展的机制洞察，以及在减轻irAE的同时，提高ICB疗效的潜在方法。

IKKβ通过将NLRP3招募到跨高尔基体网络在启动炎性体形成

Veit Hornung，慕尼黑，Immunity

NLRP3炎症小体在抗菌防御以及无菌炎症中起核心作用。NLRP3活动受到两个独立信号控制：第一个信号启动NLRP3，使其响应第二个信号，然后触发炎症小体形成。目前，对NLRP3启动如何促进炎性小体激活的理解依然有限。

在本文中，作者的工作表明IKKβ是一种在启动过程中激活的激酶，可诱导NLRP3募集到磷脂酰肌醇 4-磷酸 (PI4P)，后者是一种富含反式高尔基体网络的磷脂。NEK7是一种有丝分裂纺垂体激酶，以前被认为是NLRP3激活不可或缺的，当IKKβ将NLRP3募集到PI4P时，它对炎症小体的形成是多与的。研究iPSC衍生的人类巨噬细胞表明，IKKβ介导的NEK7独立通路构成了人类骨髓细胞中主要的NLRP3启动机制。

本研究表明RI4P结合代表了NLRP3被IKKβ活性代入的启动状态。

没食子酸通过减少真菌符合和抑制炎症反应改善烟曲霉角膜炎

赵桂秋 教授 IOVS

目的

探讨没食子酸（Gallic Acid，GA）对烟曲霉角膜炎的抗真菌（A. fumigatus）和抗炎作用

方法

采用CCK-8和Draize眼法测定RAW264.7细胞和烟曲霉角膜炎小鼠模型中GA的非细胞毒性浓度。使用最小抑菌浓度（MIC）、生物膜形成实验、真菌粘附实验、Calacoflouor白染色和碘化丙锭染色分析GA的抗真菌作用。通过列熄灯照片、临床评分、苏木精和伊红（H&E）染色以及体内高碘酸-希夫染色评估GA的治疗效果。进行免疫荧光染色和MPO测定以反映中性粒细胞浸润和活性。RT-PCR、ELISA、WB检测促炎细胞因子和Nrf2/HO-1的表达。

结果

在HCEC和烟曲霉角膜炎小鼠模型中，100μg/mL的GA不影响细胞活力，因此该浓度应用于后续实验。在体外，GA显著抑制烟曲霉的生长、生物膜形成和粘附。在体内100μg/mL的GA通过抑制真菌负荷、减少中性粒细胞浸润和降低MPO活性在减轻真菌性角膜炎（FK）的严重程度。此外，相比之下，μg/mL的GA处理组中IL-1β、TNF-α、LOX-2和COX-2的表达受到抑制。而和PBS对照组相比，Nrf2和HO-的表达在mRNA水平均得到增强。

结论

GA通过抑制烟曲霉菌负荷、减少中性粒细胞浸润、下调促炎细胞因子的表达和增强Nrf2/HO-2通路在改善FK的严重程度，这为烟曲霉菌角膜炎的治疗提供了新的见解。