由IL-6和髓系细胞浸润驱动的CTLA-4阻断的肠道毒性

帕克癌症免疫治疗研究所

免疫检查点阻断（Immune Checkpoint blockade, ICB）彻底改变了癌症的治疗，但生活质量和治疗的持续性可能收到免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAE）的限制。目前对于irAE机制的了解非常有限，这阻碍了减轻其损害方法的发展。

鉴于此，研究人员检查了小鼠在肠道免疫稳态破坏时是否获得了对抗CTLA-4（αCTLA-4）介导的毒性的敏感性。

αCTLA-4增加了小鼠的炎症和结肠组织损伤，这些小鼠具有肠道炎症、急性胃肠道感染、失调粪便微生物组移植或葡聚糖硫酸钠给药的遗传易感性。

αCTLA-4介导的irAE的免疫特征：结肠中性粒细胞积聚；全身IL-6释放。

IL-6阻断联合抗生素治疗可减少肠道损伤并提高αCTLA-4对易发炎症小鼠的治疗效果。肠道免疫特征在ICB结肠炎患者的活组织检查中得到验证。

本研究提供了αCTLA-4肠道irAE的新临床前模型，对irAE发展的机制洞察，以及在减轻irAE的同时，提高ICB疗效的潜在方法。