IL-12家族的免疫生物学：发现的空间

• 摘要
  • IL-6及其受体亚基的发现为了解一组相关细胞因子IL-12、IL-23和IL-27的生物学特性奠定了基础。
  • 这些家族成员利用共同的受体和细胞因子亚基影响癌症、感染和炎症性疾病的预后。
  • 因此，他们生物学许多方面的特性都已经成为治疗的靶标。
  • 在本文中，我们回顾了该领域的标志性发现，该家族固有的组合生物学以及患者的数据库如何强调这些途径在人类疾病中的关键作用。
  • 我们提出了重大的知识空白，包括来自这些细胞因子的相似信号如何介导不同的结果，并讨论了对IL-12家族生物学的更好理解如何提供新的治疗机会。

但愿这次是真的转折了

意大利新发病例的数量有了一次轻微的下降。

可能还需要观察确认

但愿这次是真的转折了

多巴胺能药物对白化豚鼠（Cavia Porcellus）自然近视进展的影响

• 目的：
  • 多巴胺能信号的破坏与白化病的眼部发育有关，有研究显示，视网膜多巴胺是动物模型中出生后眼睛生长和近视的主要调节剂。
  • 研究多巴胺能药物是否会影响进行性近视，而这种近视可能发生在没有实验室性视觉操作的白化豚鼠中。
• 方法：
  • 选择两周大的白化豚鼠作为近视小鼠，其屈光误差[RE]介于-2至-10屈光度[D]。
  • 对这些实验小鼠进行一下处理：
    • 单侧球周注射
      • 阿扑吗啡（非选择性多巴胺受体激动剂）
        • 0、7.5， 25、75、250、750和2500 ng； n = 112
      • SKF38393（D1类激动剂）
        • 0、10、100、1000 ng； n = 63
      • SCH23390（D1类拮抗剂）
        • 0、2500 ng； n = 63）。 n = 27
      • 喹吡罗（D2类激动剂）
        • 0、10、100、1000 ng； n = 58
      • 舒必利（D2类拮抗剂）
        • 0、2500 ng； n = 24
    • 每天一次，持续4周。
    • 为注射组（n=19）作为对照组
  • 在治疗前，治疗后2周和4周后，分别使用偏心红外红外视网膜检影法和A扫描超声检查，在没有睫状肌麻痹或全身麻醉的情况下测量眼睛的屈光状态和眼轴尺寸。
  • 根据需要，通过配对t检验或2次重复测量ANOVA分析主要药物作用。
• 结果：
  • 相对高剂量（250和750 ng）的阿扑吗啡，100 ng（D1样激动剂）的SKF38393和2500 ng（D2样拮抗剂）的舒必利抑制了自发性近视的自然发生发展，但较低剂量的阿扑吗啡（25 ng），喹吡罗100 ng（D2样激动剂）和SCH23390 2500 ng（D1样拮抗剂）则促进的发展。
  • 所有药物主要影响玻璃体腔的深度，而不是前节的尺寸。
• 结论：
  • D1样受体的激活抑制，而D2样受体的激活则促进进行性近视。
  • 拮抗剂的强大作用表明这些白化病患者的眼中多巴胺受体可能处于部分兴奋的慢性状态。
  • 负责这些作用的受体的确切位置和身份仍有待确定。
• 文献来源：
  • PMID: 25270191
  • DOI: 10.1167/iovs.14-14294

多巴胺D2受体的激活对于C57BL/6小鼠形觉剥夺性近视的形成至关重要

• 目的：
  • 本研究使用多巴胺D2受体（D2R）敲除（KO）小鼠来研究D2R活性在形觉剥夺性近视（FDM）发生中的作用。
  • 全身应用D2R拮抗剂Spipiride炎症D2R在FDM发展用的作用
• 方法：
  • 对D2R KO和WT C57BL/6小鼠进行FDM
  • 野生型小鼠腹腔注射Spipiride（8mg/kg/day），持续4周。
  • 在实验的第4周测量体重，屈光度，角膜曲率半径和眼轴成分
  • 对实验组和对照组之间所有的眼参数的差异进行统计学比较。
• 结果：
  • 与WT同窝对照相比，
    • D2R KO小鼠形觉剥夺性近视显著减少
      • FD-KO眼间差异为-2.12±0.91屈光度[D]
      • FD-WT为95.35±0.83D
      • P = 0.014
    • 较小的玻璃体腔深度
      • 0.008±0.006mm
      • 0.026±0.006mm
      • P = 0.044
    • 轴向长度
      • -0.001±0.007mm
      • 0.027±0.008mm
      • P = 0.007
  • 与对照相比，应用Spipiride处理的动物FDM减毒
    • FDM
      • FD-舒必利为-2.01±0.31 D，
      • 而FD-DMSO为-4.06±0.30 D，
      • P <0.001，
    • 玻璃体腔的生长受阻深度
      • -0.001±0.006 vs.0.022±0.004 mm
      • P = 0.003
    • 轴向长度
      • -0.004±0.007 vs.0.027±0.005 mm
      • P = 0.001）
• 结论：
  • D2R的遗传和药理失活减弱了小鼠的FDM发育，表明多巴胺作用于D2R似乎促进了C57BL/6小鼠的FDM发育
  • 需要进一步的研究来证实选择性阻断视网膜D2R的动物模型的这些结果。

每日注射而不是连续注射阿扑吗啡抑制小鼠形觉剥夺性近视

• 目的：
  • 比较每日注射与连续输注非特异性多巴胺激动剂阿扑吗啡（APO）对正常产后小鼠和患有形觉剥夺性近视（FDM）的小鼠的屈光和眼部生长的影响。
• 方法：
  • 通过磨砂的护目镜遮盖左眼，并遮盖右眼（同伴），对C57BL/6小鼠进行单眼FD（或不进行单眼FD）。
  • 在产后第28至56天，两组均接受APO（5mg/kg/d）或赋形剂作为对照，每天腹内注射或通过微型泵连续皮下输注
  • 在这些处理之后，通过光学视网膜检影法测量双眼屈光度，并通过光学相干断层扫描术测量双眼的尺寸。
  • 记录了非FD小鼠的单眼视觉闪光视网膜电图。
• 结果：
  • 在正常小鼠中，每日注射或连续输注APO不会影响正常的产后屈光发育。
  • 然而，在FD组中，每天注射APO会减弱眼睛的生长，也减弱近视的发展，这反应在注射APO的小鼠与注射赋形剂对照的小鼠的差异上。
    • 屈光度：APO注射组为：-1.04±0.37（D）与赋形剂对照组相比（P < 0.05）;
    • 玻璃体腔深度：-0.002±0.005mm，而0.032±0.009mm（P< 0.05）
    • 轴向长度：0.000±0.005mm，而0.057±0.007mm（P< 0.05）。
  • 相比之下，连续的APO输注不能影响这些生物特征参数。
  • 每天注射APO可降低ERG的a波和b波振幅，而连续APO注射可增加这些反应。
• 结论：
  • 在单眼FD小鼠中，每天注射APO而不是连续输注可以减弱近视的发展
  • 因此，评估不同的多巴胺激动剂给药方式对于确定基于多巴胺的近视治疗方法非常重要。
• 文献来源：
  • PMID: 25744977
  • DOI: 10.1167/iovs.13-12361

腺瘤性息肉大肠突变导致小鼠近视发展

• 目的：
  • 在中国，涉及大部分人的近视发病问题正迅速成为一个非常严重的视力损害问题。
  • 因此，尝试描绘出近视的潜在机制将有显著地降低视力损害的并发症的可能性。
  • 在这方面，有研究显示家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者中存在哈马氏腺瘤性息肉病大肠杆菌（APC）突变的患者近视发生率较高。本研究旨在阐明这种可能的关联。
• 方法：
  • 确定APC Min小鼠产后屈光不正发展背后的相关生物学和生化参数是否与深入了解人类疾病的发病激励有关。
  • 使用偏心红外光折射（EIR）和定制的光学相干断层扫描（OCT）检查了APCMin小鼠和年龄匹配的野生型（WT）同窝出生后P28和P84之间的折射和生物特征。
• 结果：
  • 与野生型同窝仔相比，APCmin突变的小鼠在P84上发生近视（平均-4.64 D），这与玻璃体腔深度（VCD）增加有关。
  • 在这些小鼠中出现了其他变化
    • 视网膜和巩膜变化
    • 轴向长度缩短
    • 视网膜细胞增殖增加
    • 酪氨酸羟化酶（TH）的表达下降，TH是DA合成的限速酶
  • 在APCMin小鼠中，巩膜胶原原纤维的直径变得异质且组织不规则。
  • Western blot分析显示巩膜α-1I型胶原（col1α1）表达降低，而MMP2和MMP9 mRNA表达不变
• 结论：
  • 通过表征APCmin小鼠眼部发育的变化，为导致人类近视发展的潜在病理生理机制提供了新颖的见解。
• 文献来源：
  • PMID: 26495845
  • PMCID: PMC4619832
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0141144

玻璃体内给予6-OHDA研究视网膜多巴胺在C57BL/6小鼠屈光发育中的作用

• 目的：
  • 尽管长期以来，一直认为视网膜多巴胺（DA）与近视的发展有关，但目前的研究表明，患有形觉剥夺性近视的C57BL/6小鼠视网膜DA水平没有显著改变
  • 因此，本文开展的工作希望探索当通过6-OHDA给药降低视网膜DA水平时，能否干预该小鼠的屈光发育
• 方法：
  • 连续两天，将6-OHDA注射到P18小鼠的玻璃体中
  • 视网膜DA水平通过HPLC监测，TH水平通过定量蛋白质印记分析。
  • 为了选择能显著降低视网膜DA水平但对整体视网膜生理造成影响最小的、合适的6-OHDA剂量，进行了ERG分析。使用光折射测量仪屈光不正，并使用光学相干断层扫描和光角膜塑形术进行眼部生物测定。
• 结果：
  • 分别使用6.25μg和12.5μg的6-OHDA可以显著降低视网膜的DA和TH水平，但不会影响ERG的a波和b波振幅。
  • 在正常的视觉体验下，6-OHDA以剂量依赖的方式引起近视屈光移位。
  • 形觉剥夺在注射6-OHDA的眼睛中引起进一步的近视移位，但并未引起视网膜DA的进一步下降。
  • 6-OHDA的使用导致了较短的轴向长度和较陡的角膜，而形觉剥夺导致了较长的轴向长度，而没有改变角膜的曲率半径。
• 结论：
  • 降低视网膜DA水平导致了C57BL/6小鼠近视屈光改变，这主要是由于角膜变陡所致。
  • 除了用于形觉剥夺性近视的不依赖DA的机制外，在小鼠品系中，在正常实验条件下，平行存在一个依赖DA的机制是近视屈光移位的基础。

豚鼠形觉剥夺性近视发展与视网膜代谢谱的变化

• 目的
  • 学界关于视网膜的代谢变化可能与近视的发展有关已经取得了一些共识。
  • 然而，在视网膜代谢改变损害视力的过程中，那些损伤视力的因素及其发生的时点尚不清楚，本研究即聚焦与此。
• 方法
  • 采用气相色谱飞行时间质谱（GC-TOF/MS）来比较FD术后3天和2周后豚鼠视网膜代谢产物的水平和对照组相比所发生的变化。
  • 正交局部最小二乘（Orthogonal Partial Least Squares, OPLS）模型在存在和不存在FD的时间依赖性视网膜代谢特征进行比较。
• 结果
  • 和对照组的眼球相比，FD组中近视的严重程度更主要的与代谢模式差异有关。
  • FD3天后，11种代谢物水平发生变化，2周后差异增加到16种。
  • FD2周后，有5中代谢物持续减少。
  • 通过OPLS鉴定的变化的双向差异分析表明22中代谢物中的15中差异显著
• 结论
  • 近视的发展与形觉剥夺的豚鼠中葡萄糖积累的增加和脂质水平的降低之间呈反比关系。
  • 这样的变化表明，大写组织研究是鉴定与该疾病相关的时间依赖性视网膜改变的有益方法。

近视豚鼠的脉络膜厚度和脉络膜血流灌注的变化

• 目的：
  • 明确近视豚鼠的
    • 脉络膜厚度（ChT）
    • 脉络膜血流灌注（ChBP）的变化
    • 之间的相关性。
• 方法：
  • 在颈脱位（n = 7）或颞睫状动脉横断（n = 6）后，在豚鼠中验证了光学相干断层扫描血管造影（OCTA）测量ChT和ChBP的可靠性。
  • 在自发性近视（n = 9），单眼晶状体剥夺性近视（FDM，n = 13）或晶状体引起的近视（LIM，n = 14）以及之后，测量屈光度，轴长，ChT和ChBP的变化从FDM和LIM恢复4天。
• 结果：
  • OCTA证实了ChBP的废除（通过颈椎脱位）或减少（通过颞睫状横切）以及相关的ChT变化，从而验证了测量方法的有效性。
  • 在自发性近视组中，ChT和ChBP分别降低了25.2％和31.9％。
    • 与未经治疗的同眼相比，
      • FDM眼的平均±SD ChT和ChBP显着降低
      • ChT同伴：FDM为76.13±9.34μm，
      • FDM为64.76±11.15μm;
      • ChBP同伴：37.87±6.37×103对FDM为30.27±6.06×103 ）
    • 并在恢复4天后增加（ChT：77.94±12.57μm; ChBP：37.41±6.11×103）。
  • LIM的影响与FDM相似。
  • 每组ChT和ChBP的眼内差异均显着相关
    • FDM：R = 0.71，
    • P <0.001；
    • LIM：R = 0.53，P <0.001）。
• 结论：
  • 在三种豚鼠近视模型中，ChT和ChBP均显着降低，并且在恢复过程中均升高。
  • ChT的变化与ChBP的变化呈正相关。
  • 因此，ChT的变化可能导致ChBP的变化，反之亦然。
• 文献来源
  • PMID: 31319419
  • DOI: 10.1167/iovs.18-26397

明亮的光线通过激活视网膜通路中的多巴胺D1受体信号来抑制形觉剥夺性近视的发展

• 目的
  • 明确特定的视网膜神经元细胞类型中，多巴胺受体D1（D1R）信号通路被强光（BL）激活是否有助于抑制小鼠形觉剥夺性近视。
• 方法
  • 模型
    • 分组
      • 形觉剥夺
      • 对照
    • 处理
      • 正常光
        • NL：100-200 lux
      • BL
        • 2500-5000 lux
  • 屈光变化评估
    • 偏心红外光折射仪
  • 眼轴评估
    • 光学相干层析成像技术
  • 每天腹腔内注射D1R拮抗剂SCH39166，评估BL是否通过D1R激活介导FDM发育的下降
  • 视网膜神经元类型的6个不同生物标志描绘了D1R表达的差异分布
  • c-Fos和磷酸化酪氨酸酶（p-TH）免疫荧光染色分别评估了D1R受体激活和多巴胺合成。
• 结果
  • 与NL发生的变化相比，连续4周（每天6 hrs）的强光照射
    • 减少FDM的发展
    • 降低FDM的形成
    • 减少眼球的伸长并将屈光转向远视
  • SCH39166的注射完全逆转BL对屈光和眼球伸长的抑制作用。
  • 明亮的光线增加了表达p-TH和c-Fos的细胞数量。
  • c-Fos+细胞的增加主要发生在D1R+双极细胞（BCs），尤其是D1R+ ON-BCs
• 结论：
  • 明亮的关会增加ON通路BC中的D1R活性，与NL中发生的及时移位和眼球伸长相比，它具有更少的近视移位和眼延伸。
  • 据此认为ON通路中D1R活性的增加有助于小鼠FDM发育的BL抑制。
• 文献来源：
  • PMID: 28431434
  • DOI: 10.1167/iovs.16-20402