形觉剥夺性近视小鼠巩膜结构和功能的改变

Machelle T Pardue，佐治亚理工学院

目的：巩膜被认为在生物力学上影响眼睛的大小，促进在近视发生过程中发生的过度眼轴伸长。近期发表的研究中，研究人员测试了在形觉剥夺性近视中小鼠巩膜的重塑以及生物力学的改变，并且这个过程中伴随着维甲酸浓度的改变，研究了维甲酸浓度是参与该过程的潜在信号分子。

方法：对雄性C57BL/6j小鼠进行单侧形觉剥夺（n = 44只眼），不处理对侧眼（对侧；n = 44）。在形觉剥夺1或3周之前和之后在体测量屈光不正以及眼部生物测量。立体测量包括巩膜生物力学特征（无限制压缩：n = 24）、巩膜硫酸化糖胺聚糖（sGAT）含量（二甲亚甲基蓝：n = 18和免疫组化：n = 22）和眼部全反式维甲酸（atRA）浓度（视网膜和RPE+脉络膜+巩膜：n = 24）。上述结果也在年龄匹配的原始对照组中进行测量。

结果：在1（-2.4±1.1 D，P < 0.001）和3周（-4.1±0.7D, P = 0.025）的形觉剥夺后出现了明显的近视。巩膜拉伸刚度和渗透性在近视形成过程中显著改变。总巩膜sGAG含量没有明显改变；然而，免疫组化显示4-硫酸软骨素持续减少，硫酸皮肤素减少缓慢。1周的形觉剥夺眼睛的视网膜中atRA增加。

结论：本文报告了小鼠巩膜的生物力学和sGAG含量在近视生成过程中发生了变化。所有巩膜结果通常遵循在其他物种中发现的趋势，并支持小鼠近视胜场的视网膜到巩膜信号级联。

内体组成的明显变化促进NLRP3炎症小体激活

炎症小体复合物在先天免疫反应中起着关键作用。包括NLRP3炎症小体的NLR家族热蛋白结构域的激活可以响应多种细胞应激源。然而，NLRP3受体激动炎症小体组装的主要和收敛传感机制仍不清楚。

在最近发表的一项研究中，研究人员发现NLRP3炎症小体激活剂主要集中在内质网-内体膜接触位点（Endoplasmic reticulum-endosome membrane contact sites，EECS）的破坏上。这种缺陷导致磷脂酰肌醇4-磷酸（PI4P）的内体积累和随之而来的内体到反式高尔基体网络运输（ETT）的损害，这是内体募集NLRP3和随后的炎性体激活的必要步骤。降低体内PI4P水平可防止NLRP3与内体结合并抑制炎性体激活。EECS或ETT的破坏足以增强内体PI4P水平，将NLRP3募集到内体并增强NLRP3炎性体激活。骨髓腔内ETT缺陷的小鼠更易患LPS诱导的败血症。

因此，这项最近的研究确定导致内体NLRP3募集和炎症小体激活的独特细胞机制。

文献来源：PMID: 36443515

由IL-6和髓系细胞浸润驱动的CTLA-4阻断的肠道毒性

帕克癌症免疫治疗研究所

免疫检查点阻断（Immune Checkpoint blockade, ICB）彻底改变了癌症的治疗，但生活质量和治疗的持续性可能收到免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAE）的限制。目前对于irAE机制的了解非常有限，这阻碍了减轻其损害方法的发展。

鉴于此，研究人员检查了小鼠在肠道免疫稳态破坏时是否获得了对抗CTLA-4（αCTLA-4）介导的毒性的敏感性。

αCTLA-4增加了小鼠的炎症和结肠组织损伤，这些小鼠具有肠道炎症、急性胃肠道感染、失调粪便微生物组移植或葡聚糖硫酸钠给药的遗传易感性。

αCTLA-4介导的irAE的免疫特征：结肠中性粒细胞积聚；全身IL-6释放。

IL-6阻断联合抗生素治疗可减少肠道损伤并提高αCTLA-4对易发炎症小鼠的治疗效果。肠道免疫特征在ICB结肠炎患者的活组织检查中得到验证。

本研究提供了αCTLA-4肠道irAE的新临床前模型，对irAE发展的机制洞察，以及在减轻irAE的同时，提高ICB疗效的潜在方法。