ADRB2信号通过抑制HIF1α的自噬降增解强肝细胞癌（HCC）发展和索拉菲尼(Sorafenib)耐药

近年来越来越多可靠的证据提示交感神经尤其是肾上腺素能信号在肿瘤的发生、发展中发挥了必要作用。然而，其在肝细胞癌中的作用和机制尚不清楚

本研究

n  基于经典的二乙基亚硝胺（diethylnitrosamine）诱导的HCC小鼠模型观察肾上腺素在肝癌发生中的作用。

n  通过研究HCC细胞系的增殖、凋亡和克隆形成分析了ADRB2对HCC细胞系的抑制作用。

n  通过免疫印迹、免疫荧光、免疫沉淀反应研究ADRB2相关的自噬

n  在裸鼠体内检测ADRB2对索拉菲尼对癌症发生和抗癌功能的影响

n  利用免疫组化分析了150例人HCC样品中ADRB2、HIF1a的表达情况

通过上述研究，结果发现

n  肾上腺素可以增加DEN诱导的肝癌发生，而这种增加作用可以被ICI1188,551反转，ICI1188,551是ADRB2的拮抗剂

n  ADRB2信号在维持HCC细胞增殖和生存中也发挥了重要作用

n  ADRB2信号可以依赖Akt通路扰乱Bclin1/VPS34/Atg14复合物，进而负向调节自噬。自噬的抑制引起了HIF1α稳定性增加，而HIF1α重编程了HCC细胞糖代谢，使HCC细胞获得了索拉菲尼耐药性

n  通过ICI1188,551抑制或者采用敲除ADRB2基因的方法干扰ADRB2的功能，可以回复被抑制的自噬，HIF1α降解增加，一方面肿瘤的生长受到抑制，另一方面也增加了索拉菲尼的敏感性

n  最后在人类HCC标本中，ADRB2的表达和HIF1α正相关，并且和HCC的预后相关，这也进一步提示了之前动物实验和体内实验的正确性。

本研究提示ADRB2信号在HCC调节中的作用作用，考虑到ADRB2在HCC发展和索拉菲尼耐药中的重要作用，肾上腺素能受体的拮抗剂可以作为HCC和化学耐药的潜在治疗方案。

28日：高脂饮食和糖尿病对角膜上皮双向伤害感受器和冷温度感受器神经纤维末端的影响
背景
多项研究的证据都显示，角膜感觉神经分布受到多种病理状态的影响。然而，目前还没有已经发表的文章报道，病理条件对于不同神经纤维亚群的影响是否不一样？本文探讨了这种可能性，揭示了角膜上皮内的双向感受器和冷温度感受器在高脂饮食的小鼠和糖尿病小鼠中受到的影响不尽相同。

方法
本文的研究中，采用的高脂饮食含21%的脂肪和2%的胆固醇。实验组小鼠采用上述高脂饮食饲养40周，糖尿病组小鼠则是在高脂饮食15周后给予链唑霉素诱导糖尿病。用年龄匹配的小鼠给予高脂饮食作为对照。 所有的神经纤维采用潘神经元抗体（pan neuronal antibody）标记，两种神经纤维分别采用各自的抗体进行标记

双向伤害感受器神经纤维：transient receptor potential cation channel subfamily V, memeber 1 冷温度感受器神经纤维：transient receptor potential cation channel subfamily M, memeber 8

结果
高脂饮食和糖尿病小鼠角膜神经纤维减少的程度相似，并有一致的小神经纤维病变 重要的是，相比较于双向伤害感受器神经纤维两种处理都更显著的影响了上皮内的冷温度感受器纤维

结论
本文研究提示不同的神经亚群会被不同的病理过程影响

作者信息
本文由澳大利亚墨尔本大学解剖和神经科学系Jason J. Ivanusic课题组完成。 原地地址：这里